Molecular Cell Biology · 54

Bcl-2スーパーファミリーの構成因子とさまざまなアポトーシス経路における役割、「生存シグナル」

Members of the Bcl-2 superfamily and their roles in various apoptotic pathways, the „survival signal”

🧠 Bcl-2ファミリーは「死ぬか生きるか」を綱引きで決める3チームからなる——促進派の実行部隊（Bak/Bax、孔を開ける）、それを抑え込む抗アポトーシス派（Bcl-2、Bcl-XL）、そして抗アポトーシス派だけを狙い撃ちする「BH3only」刺客たちである。 BH3onlyタンパク質はBak/Bax自体を活性化するのではなく、Bak/Baxを普段抑えている抗アポトーシスタンパク質を無力化することでBak/Baxの抑制を解除する——間接的な二段階の解放機構である。細胞のデフォルトは「死ぬこと」であり、生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）は絶えずこの綱引きを抗アポトーシス側へ引き戻し続けなければならない、という前提がこの単元全体を貫く。

Bcl-2ファミリーとアポトーシスの内因性経路

Bcl-2ファミリーのタンパク質は、アポトーシスの内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路）の主要な調節因子クラスである。シトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）cなどのミトコンドリアタンパク質の細胞質への放出を制御することで内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路）を調節する。Bcl-2ファミリーには異なるクラスがある：

クラス	メンバー	機能
促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）マルチドメインBcl-2タンパク質	Bak、Bax	シトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）cの放出を促進することでアポトーシスを促進する
抑制性マルチドメインBcl-2タンパク質	Bcl-2、Bcl-XL、MCL-1	シトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）cの放出を阻止することでアポトーシスを阻害する
促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）「BH3only」Bcl-2タンパク質	Bad、Bid、Bim、Noxa、Puma	抗アポトーシスタンパク質を阻害することでアポトーシスを促進する

促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）・抑制性タンパク質は様々な組み合わせで互いに結合しヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体）を形成でき、この中で2つのタンパク質は互いの機能を阻害する。促進性タンパク質pro-apoptotic protein促進性タンパク質（pro-apoptotic protein）pro-apoptotic protein（促進性タンパク質）と抑制性タンパク質の活性のバランスが、内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路）によって細胞が生きるか死ぬかを大きく決定する。

BakとBax（促進性タンパク質）

BakとBaxはBcl-2ファミリーの主要なエフェクターであり、活性化されると孔を形成しシトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）c＋他のミトコンドリアタンパク質の放出を引き起こす
Bak/Baxの活性化は、アポトーシスシグナルにより誘導される活性化「BH3only」タンパク質に依存する
「BH3only」タンパク質は促進性タンパク質pro-apoptotic protein促進性タンパク質（pro-apoptotic protein）pro-apoptotic protein（促進性タンパク質）であり、Bak/Baxを通常阻害している抗アポトーシスBcl-2タンパク質を阻害する→Bak/Baxが活性化される
Bakはミトコンドリア外膜に結合しているが、Baxは主に細胞質に位置し、活性化後にミトコンドリアへ転位する

Bcl-2とBcl-XL

Bcl-2とBcl-XLは、ミトコンドリア外膜の細胞質側表面に位置する抗アポトーシスタンパク質である
促進性タンパク質pro-apoptotic protein促進性タンパク質（pro-apoptotic protein）pro-apoptotic protein（促進性タンパク質）に結合・阻害することで、タンパク質の不適切な放出を防ぐ
「BH3only」タンパク質が活性化されると、Bcl-2とBcl-XLを阻害する→Bak/Baxの活性化→シトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）c放出→アポトーシス

flowchart TD
  A["アポトーシス刺激"] --> B["BH3onlyタンパク質の活性化"]
  B --> C["Bcl-2・Bcl-XLの阻害"]
  C --> D["Bak/Baxの抑制解除・活性化"]
  D --> E["Bak/Baxのミトコンドリア外膜への孔形成"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome'>シトクロム</span>c放出（ミトコンドリア外<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane permeability'>膜透過性</span>亢進、MOMP）"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosome'>アポトソーム</span>形成→アポトーシス"]

💡 「BH3only」タンパク質はBak/Baxを直接活性化するのではなく、Bak/Baxを抑え込んでいる抗アポトーシスタンパク質（Bcl-2、Bcl-XL）を阻害するという間接的な二段階の機構でBak/Baxを解放する——「敵の敵は味方」という綱引きの構造がこのファミリーの核心である。

「BH3only」タンパク質

「BH3only」タンパク質はBcl-2ファミリータンパク質の中で最大のサブクラスである。アポトーシス刺激に応答して活性化され、抗アポトーシスタンパク質を不活性化することでアポトーシスを促進する：

タンパク質	活性化のトリガー
Bad	生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）の欠如により活性化
Bid	デスリガンドdeath ligandデスリガンド（death ligand）death ligand（デスリガンド）の結合により活性化
Noxa、Puma（およびBid）	DNA損傷・ストレス・オンコジーンoncogeneオンコジーン（oncogene）oncogene（オンコジーン）の侵襲に応答してp53により誘導される
Bim	ERストレスにより活性化

Bid

Bidは通常不活性であるが、デス受容体death receptorデス受容体（death receptor）death receptor（デス受容体）がDISCを介してイニシエーターinitiatorイニシエーター（initiator）initiator（イニシエーター）カスパーゼ8を活性化すると、カスパーゼ8がBidを切断し活性型を産生する。これがミトコンドリアへ転位し抗アポトーシスタンパク質を阻害する→シトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）c放出→内因性＋外因性経路の活性化→アポトーシス（53-structure-and-function-of-the-apoptosome-disc-and-piddosome-complexesのDISCの項参照）
Bidはまた、細胞が本来アポトーシスを起こすべき時に「拒否する」場合のカスパーゼ非依存性経路の一部でもある。細胞傷害性リンパ球はグランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）Bを細胞内へ挿入することができ、これがBidを活性化する→内因性アポトーシス経路の活性化→アポトソームapoptosomeアポトソーム（apoptosome）apoptosome（アポトソーム）形成の誘導→カスパーゼの活性化

p53の役割

BakとBax： Bak/Baxの発現はp53により調節されており、そのためp53媒介性アポトーシスに関与する。p53はBak/Baxと相互作用し、その活性化とミトコンドリア膜への挿入を促進する。

Bid、Puma、Noxa： p53はこれらのタンパク質を活性化し、Bcl-2の阻害をもたらす。Bcl-2はこれによりBaxを阻害できなくなり、シトクロムcytochromeシトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム）c放出とアポトーシスにつながる。

→ p53はしたがって促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）であり、例えばDNA損傷により誘導されるとアポトーシスをもたらす（51-molecular-sensors-detecting-dna-damage-and-completion-of-dna-replication-during参照）。

生存シグナル

生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）とはアポトーシスを阻害する細胞外シグナル分子である。細胞のデフォルトの選択は死ぬことである、そのため大部分の動物細胞はアポトーシスを回避するために他の細胞からの持続的なシグナル伝達を必要とする。

生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）は通常、細胞表面受容体cell surface receptor細胞表面受容体（cell surface receptor）cell surface receptor（細胞表面受容体）に結合し、細胞内シグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）を活性化してアポトーシスプログラムを抑制する——しばしばBcl-2ファミリーのメンバーを調節することによって。

生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）によるアポトーシス阻害の例：

一部の生存因子は、抗アポトーシスBcl-2ファミリータンパク質（Bcl-2自体やBcl-XLなど）をコードする遺伝子の転写を刺激することでアポトーシスを抑制する
セリン/スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）プロテインキナーゼprotein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase）protein kinase（プロテインキナーゼ）Aktの活性化——これは他の多くの標的の中でも、促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）「BH3only」タンパク質Badをリン酸化・不活性化する。リン酸化されていない場合、BadはBcl2に結合・阻害することでアポトーシスを促進する。リン酸化されると、Badは解離しBcl2がアポトーシスを抑制できるようになる
MAPK経路を介して、抗IAPタンパク質Hidのリン酸化を刺激する。リン酸化されていない場合、HidはIAPを阻害することで細胞死を促進する。リン酸化されると、HidはもはやIAPを阻害せず、IAPが活性化してアポトーシスを阻止する

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体チロシンキナーゼ</span>"] --> B["PI3K活性化"]
  B --> C["Akt（PKB）活性化"]
  C --> D["Badのリン酸化・不活性化"]
  D --> E["Bcl-2がBaxを阻害し続ける"]
  C --> F["Bax・Bim・Noxaの抑制"]
  E --> G["アポトーシス抑制"]
  F --> G

⭐ 細胞の「デフォルトは死」という原則は、42-phosphatidylinositol-signaling-pathwaysで見たPI3-キナーゼ→PKB(Akt)経路が単なる代謝シグナルではなく生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）そのものとして機能する理由を説明する——Aktによる Badのリン酸化は、45-insulin-signalingで見たインスリンシグナルの生存促進側面と同じ分子機構Molecular Mechanisms分子機構（Molecular Mechanisms）Molecular Mechanisms（分子機構）を共有している。

まとめ

Bcl-2ファミリーは促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）マルチドメイン（Bak/Bax、孔形成の実行役）、抑制性マルチドメイン（Bcl-2、Bcl-XL、Bak/Baxを抑制）、促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）「BH3only」（Bad、Bid、Bim、Noxa、Puma、抗アポトーシスタンパク質を阻害）の3クラスからなり、これらの綱引きのバランスが内因性アポトーシス経路での細胞の運命を決定する。
BH3onlyタンパク質はBak/Baxを直接活性化するのではなく抗アポトーシスタンパク質を阻害する間接機構で働き、BidはDISC由来のカスパーゼ8切断によりtBidとなってミトコンドリアへ作用し、外因性・内因性経路endogenous pathway内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路）を接続する。p53はBak/Bax・Bid/Puma/Noxaを活性化する促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）因子として働く。
細胞のデフォルトの運命は死であり、生存シグナルsurvival signal生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル）はPI3K-Akt経路などを介してBadをリン酸化・不活性化し、抗アポトーシスBcl-2タンパク質の発現を刺激することで、絶えずアポトーシスを抑制し続ける必要がある。