非アポトーシス性のプログラム細胞死の種類（EM学生のみ）

🧠 アポトーシス（55-function-and-activation-of-apoptotic-caspases-role-of-granzyme-b）が「炎症を起こさず静かに死ぬ」経路だとすれば、ここで扱う4つの様式は全て「膜が破れて炎症を起こす」という共通の結末を持ちながら、そこに至る引き金が異なる4本の別々の道である。 ピロプトーシスpyroptosisピロプトーシス（pyroptosis）pyroptosis（ピロプトーシス）（病原体感染→カスパーゼ1caspase-1カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1）→ガスデルミンgasderminガスデルミン（gasdermin）gasdermin（ガスデルミン）孔）、ネクロプトーシスnecroptosisネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス）（TNF受容体→RIPK1/3→MLKL孔）、パルタナトスparthanatosパルタナトス（parthanatos）parthanatos（パルタナトス）（DNA損傷過剰→PARP1→AIF核内移行nuclear translocation核内移行（nuclear translocation）nuclear translocation（核内移行））、フェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）（鉄依存性の脂質過酸化lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化））——それぞれ異なるセンサーと実行タンパク質を持つが、いずれも「膜孔形成pore formation膜孔形成（pore formation）pore formation（膜孔形成）または膜破裂」という物理的終着点に収束する。

アポトーシスと非アポトーシス性プログラム細胞死の違い

アポトーシスと非アポトーシス性プログラム細胞死の主な違いは炎症の誘導である：

• アポトーシス： 細胞は溶解を伴わずに縮小する（形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）は破れない）。内容物を放出しない→炎症は誘導されない
• 非アポトーシス性細胞死： 細胞は膨張し溶解する→細胞内容物を放出する→炎症を誘導する

（ネクローシスとの違いは55-function-and-activation-of-apoptotic-caspases-role-of-granzyme-b参照）

ピロプトーシス

病原体感染により引き起こされる細胞死。

カスパーゼ1の役割

カスパーゼ1caspase-1カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1）が活性化されると、多くのことを行える：

• 細胞膜にカスパーゼ1caspase-1カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1）依存性の孔を作る（イオンがこの孔を通って細胞に出入りできる）
• エンドヌクレアーゼendonucleaseエンドヌクレアーゼ（endonuclease）endonuclease（エンドヌクレアーゼ）媒介性のDNA切断＋核内でのDNA凝縮を担う
• 細胞の膨張と溶解を引き起こす（水が細胞内へ流入するため）
• 細胞内でサイトカインをプロセシングできる→(1) カスパーゼ1caspase-1カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1）依存性の孔 (2) 微小小胞 (3) リソソームを介して細胞を出る→炎症促進過程を生じさせる

ピロプトーシスの誘導

• Toll様受容体は形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）とエンドソームendosomeエンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム）に見出される
• リガンドに結合すると、NLRP（NOD様受容体＝ヌクレオチド結合オリゴマー化oligomerizationオリゴマー化（oligomerization）oligomerization（オリゴマー化）ドメイン）の助けを借りて異なる経路を活性化できる
• 活性化された経路（NF-κB、MAPK、IRF、43-nf-b-and-tgf-signaling・44-structure-and-function-of-tyrosine-kinase-receptors-the-erkl-erk2-map-kinase参照）はさらに炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）産生を開始できる：
  • 直接的に：TNF（腫瘍壊死因子）、インターロイキンinterleukinインターロイキン（interleukin）interleukin（インターロイキン）12・6・8→炎症の発生
  • カスパーゼ1caspase-1カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1）の活性化とともにPro-IL-βを活性化：IL-1β＋IL-18

flowchart TD
  A["病原体（TLRリガンド）が受容体に結合"] --> B["NLRP3などにより<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammasome'>インフラマソーム</span>形成"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='caspase-1'>カスパーゼ1</span>の活性化"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gasdermin'>ガスデルミン</span>D切断→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pore formation'>膜孔形成</span>"]
  C --> E["Pro-IL-1β/IL-18のプロセシング"]
  D --> F["水の流入→細胞浮腫・溶解"]
  E --> G["IL-1β・IL-18の放出"]
  F --> H["炎症"]
  G --> H

ピロプトーシスpyroptosisピロプトーシス（pyroptosis）pyroptosis（ピロプトーシス）を起こす細胞では、ガスデルミンgasderminガスデルミン（gasdermin）gasdermin（ガスデルミン）（Gasdermin）孔が形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜）上に形成され、水の流入と細胞溶解cytolysis細胞溶解（cytolysis）cytolysis（細胞溶解）をもたらす→炎症。

ネクロプトーシス

外部からの外傷により引き起こされる細胞死。

ネクロプトーシスの調節

• TNFR1（腫瘍壊死因子受容体）がTNFαに結合する→複合体1が形成される
• 複合体1はNF-κB経路を開始でき、細胞を生存の方向へ向かわせる
• 損傷が大きすぎる場合→複合体2が形成される＝2種類の複合体2がある
• 複合体2aと2bは細胞を死へ導く：カスパーゼ8を活性化すればアポトーシス、カスパーゼ8が阻害されればRIPキナーゼ1/3＋MLKLのリン酸化によりネクロプトーシスnecroptosisネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス）が誘導される

RIPK1の役割

RIPキナーゼ1はキナーゼドメインkinase domainキナーゼドメイン（kinase domain）kinase domain（キナーゼドメイン）、中間ドメイン、デスドメインdeath domainデスドメイン（death domain）death domain（デスドメイン）、RHIM（RIP homotypic interaction motif）を持つ。3通りの状況がありうる：

1. TAK1酵素がRIPK1をリン酸化する→複合体2aが形成される→アポトーシス
2. TAK1が存在しない場合→リン酸化なし→複合体2bが形成される→アポトーシス
3. TAK1が大量に存在する場合→複数回のリン酸化→キナーゼドメインkinase domainキナーゼドメイン（kinase domain）kinase domain（キナーゼドメイン）が自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化）→複数のRIPK1がデスドメインdeath domainデスドメイン（death domain）death domain（デスドメイン）を介して互いに結合する→キナーゼドメインkinase domainキナーゼドメイン（kinase domain）kinase domain（キナーゼドメイン）がポリユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）される→RIPK1がRIPK3を活性化する

RIPK3の役割

• RIPK1と同じ構造を持つが、デスドメインdeath domainデスドメイン（death domain）death domain（デスドメイン）を持たない
• 活性化されたRIPK1がRIPK3をリン酸化する
• プロテアーゼADAM17もRIPK3をリン酸化するが、しない場合→アポトーシス
• リン酸化されたRIPK3はポリユビキチン化ubiquitinationユビキチン化（ubiquitination）ubiquitination（ユビキチン化）された状態でRIPK1に結合する：
  • タンパク質CHIPが複合体をリソソームで分解させる
  • 酵素A20が複合体にMLKLを活性化させる→ネクロプトーシスnecroptosisネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス）

MLKLの役割

• N末端ドメイン、ブレース領域（BR）、キナーゼ様ドメインkinase-like domain (KLD)キナーゼ様ドメイン（kinase-like domain (KLD)）kinase-like domain (KLD)（キナーゼ様ドメイン）を持つ
• RIPK3がMLKLをリン酸化する→MLKL構造が緩む＝必要な変化である、これにより他のMLKLと結合できるようになる→四量体tetramer四量体（tetramer）tetramer（四量体）を形成する→四量体tetramer四量体（tetramer）tetramer（四量体）同士が結合し八量体を形成する→八量体構造が細胞膜へ運ばれる→MLKLが細胞膜に孔を形成する→ネクロプトーシスnecroptosisネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス）（イオンが無秩序に細胞へ出入りできるようになる）

flowchart TD
  A["TNFα-TNFR1"] --> B["複合体1形成→NF-κB→生存"]
  A --> C["損傷過大：複合体2形成"]
  C --> D["カスパーゼ8が活性→アポトーシス"]
  C --> E["カスパーゼ8が阻害"]
  E --> F["RIPK1がRIPK3をリン酸化"]
  F --> G["RIPK3がMLKLをリン酸化"]
  G --> H["MLKL<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetramer'>四量体</span>→八量体形成"]
  H --> I["細胞膜に孔形成"]
  I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='necroptosis'>ネクロプトーシス</span>（炎症）"]

パルタナトス

PARの蓄積とミトコンドリアからのAIFの核内転位により引き起こされる細胞死。

パルタナトスの調節

• パルタナトスparthanatosパルタナトス（parthanatos）parthanatos（パルタナトス）はDNA損傷により開始される——(1) DNA損傷が重篤でなければ、細胞は修復を試みる＝成功すれば細胞死は起こらない (2) DNA損傷が重篤すぎる場合、PARP酵素が損傷部位に結合する→NAD(+)をリボヌクレオチドとニコチンnicotineニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン）アミドへ切断し始める
• リボヌクレオチドは核内でポリマーを形成する（＝PAR、poly ADP ribose polymer）→細胞質へ入る（結合型または遊離型で）→PARの蓄積→細胞内のNAD(+)とATPの量が減少する→エネルギーレベルが低下する
• PAR分子が細胞に入った後、ミトコンドリア外膜に結合する→アポトーシス誘導因子apoptosis-inducing factor (AIF)アポトーシス誘導因子（apoptosis-inducing factor (AIF)）apoptosis-inducing factor (AIF)（アポトーシス誘導因子）の放出→AIFがMIFにより核へ転位する→AIF-MIF複合体がDNA断片化fragmentation断片化（fragmentation）fragmentation（断片化）とクロマチン凝縮を引き起こす

→ クロマチン凝縮、DNA断片化fragmentation断片化（fragmentation）fragmentation（断片化）、エネルギーレベルの低下により、全過程が細胞死をもたらす。

flowchart TD
  A["重篤なDNA損傷"] --> B["PARP-1が損傷部位に結合・活性化"]
  B --> C["NAD(+)を切断しPARポリマーを産生"]
  C --> D["PARの蓄積：NAD(+)・ATP枯渇"]
  D --> E["PARがミトコンドリア外膜に結合"]
  E --> F["AIF放出→MIFにより核内転位"]
  F --> G["DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fragmentation'>断片化</span>・クロマチン凝縮"]
  G --> H["細胞死（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parthanatos'>パルタナトス</span>）"]

フェロトーシス

鉄依存性の細胞死。

フェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）はほぼ全ての臓器で観察されている（神経変性疾患neurodegenerative disease神経変性疾患（neurodegenerative disease）neurodegenerative disease（神経変性疾患）、脳卒中、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）、膵臓癌、急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）など多くの疾患と関連）。

フェロトーシスの誘導：2つの経路

1. システイン-グルタミン酸アンチポーターantiporterアンチポーター（antiporter）antiporter（アンチポーター）（Xc）：

• この輸送体はグルタミン酸を細胞外へ汲み出し、シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）を取り込む→細胞内でシステインが産生される→システインはグルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）の合成に重要である＝細胞の酸化環境の維持を助ける→グルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）は脂質過酸化物lipid peroxide (ROOH)脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)）lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物）を脂質アルコールへ変換する酵素を活性化する→脂質過酸化物lipid peroxide (ROOH)脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)）lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物）の有害な効果を減少させる

→ この機構はROS（活性酸素種reactive oxygen species (ROS)活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種））を阻害できる。

2. トランスフェリン受容体transferrin receptor (TfR)トランスフェリン受容体（transferrin receptor (TfR)）transferrin receptor (TfR)（トランスフェリン受容体）：

• TFR1は第二鉄ferric iron第二鉄（ferric iron）ferric iron（第二鉄）イオン（Fe³⁺）に結合でき、これらのイオンはエンドソームendosomeエンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム）へ入る→第二鉄ferric iron第二鉄（ferric iron）ferric iron（第二鉄）イオンは第一鉄ferrous iron第一鉄（ferrous iron）ferrous iron（第一鉄）イオン（Fe²⁺）へ還元される→第一鉄ferrous iron第一鉄（ferrous iron）ferrous iron（第一鉄）イオンはDMT1（divalent metal transporter 1）を介してエンドソームendosomeエンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム）を出る→細胞内に蓄積し不安定鉄プールを形成する→これらのイオンはROSを産生できる（フェントン反応Fenton reactionフェントン反応（Fenton reaction）Fenton reaction（フェントン反応）を介して）→ROSの蓄積→細胞内の脂質過酸化lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化）→フェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）

フェントン反応

1. 活性酸素reactive oxygen species活性酸素（reactive oxygen species）reactive oxygen species（活性酸素）イオン（スーパーオキシドsuperoxideスーパーオキシド（superoxide）superoxide（スーパーオキシド）、O2⁻）がミトコンドリア・オキシダーゼ・P450により酸素から産生される→スーパーオキシドジスムターゼSODスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）SOD（スーパーオキシドジスムターゼ）が過酸化水素hydrogen peroxide過酸化水素（hydrogen peroxide）hydrogen peroxide（過酸化水素）を形成する
2. 過酸化水素hydrogen peroxide過酸化水素（hydrogen peroxide）hydrogen peroxide（過酸化水素）はカタラーゼ酵素・ペルオキシダーゼperoxidaseペルオキシダーゼ（peroxidase）peroxidase（ペルオキシダーゼ）・ペルオキシレドキシンperoxiredoxinペルオキシレドキシン（peroxiredoxin）peroxiredoxin（ペルオキシレドキシン）によりH2O＋O2へ分解される
3. 第一鉄ferrous iron第一鉄（ferrous iron）ferrous iron（第一鉄）イオンが過剰にある場合、過酸化水素hydrogen peroxide過酸化水素（hydrogen peroxide）hydrogen peroxide（過酸化水素）がこれと反応し第二鉄ferric iron第二鉄（ferric iron）ferric iron（第二鉄）イオンとヒドロキシルhydroxylヒドロキシル（hydroxyl）hydroxyl（ヒドロキシル）（HO）・水酸化物イオン（OH⁻）を生じる→これらはROSの一部であり、さらなる反応を誘導しうる

脂質過酸化物の産生

1. 脂質（多価不飽和polyunsaturated多価不飽和（polyunsaturated）polyunsaturated（多価不飽和）脂肪酸）から、リポキシゲナーゼlipoxygenaseリポキシゲナーゼ（lipoxygenase）lipoxygenase（リポキシゲナーゼ）が酸素とともに脂質過酸化物lipid peroxide (ROOH)脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)）lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物）を産生できる
2. 脂質過酸化物lipid peroxide (ROOH)脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)）lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物）はグルタチオンペルオキシダーゼglutathione peroxidaseグルタチオンペルオキシダーゼ（glutathione peroxidase）glutathione peroxidase（グルタチオンペルオキシダーゼ）により脂質アルコールとH2Oへ分解される
3. 細胞内に鉄イオンが過剰にある場合、脂質過酸化物lipid peroxide (ROOH)脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)）lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物）から別の脂質酸化物が産生されうる→さらなる脂質過酸化物lipid peroxide (ROOH)脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)）lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物）形成を開始しうる

⭐ まとめると： 鉄イオンの増加により、細胞内でより多くのROSと脂質過酸化物lipid peroxide (ROOH)脂質過酸化物（lipid peroxide (ROOH)）lipid peroxide (ROOH)（脂質過酸化物）が産生される→細胞はフェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）を起こす。p53はシステイン-グルタミン酸アンチポーターantiporterアンチポーター（antiporter）antiporter（アンチポーター）の活性を阻害することでフェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）を促進しうる——p53がアポトーシス（54-members-of-the-bcl-2-superfamily-and-their-roles-in-various-apoptotic-pathways参照）だけでなく、複数の細胞死様式にまたがる調節因子であることを示す一例である。

flowchart TD
  A["Xc<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiporter'>アンチポーター</span>阻害（p53等による）"] --> B["システイン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione'>グルタチオン</span>減少"]
  C["TFR1経由の鉄取り込み"] --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='LIP'>不安定鉄プール</span>形成"]
  B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid peroxide (ROOH)'>脂質過酸化物</span>の分解能低下"]
  D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fenton reaction'>フェントン反応</span>→ROS産生"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid peroxidation'>脂質過酸化</span>"]
  E --> G
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferroptosis'>フェロトーシス</span>"]

まとめ

• 非アポトーシス性プログラム細胞死は共通して膜の破裂・膨張により細胞内容物を放出し炎症を誘導する点でアポトーシスと異なる。
• ピロプトーシスpyroptosisピロプトーシス（pyroptosis）pyroptosis（ピロプトーシス）（病原体感染→カスパーゼ1caspase-1カスパーゼ1（caspase-1）caspase-1（カスパーゼ1）→ガスデルミンgasderminガスデルミン（gasdermin）gasdermin（ガスデルミン）孔）、ネクロプトーシスnecroptosisネクロプトーシス（necroptosis）necroptosis（ネクロプトーシス）（TNF受容体経由の損傷→RIPK1/RIPK3→MLKL孔）、パルタナトスparthanatosパルタナトス（parthanatos）parthanatos（パルタナトス）（重篤なDNA損傷→PARP1→PAR蓄積→AIF核内転位）、フェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）（鉄蓄積によるフェントン反応Fenton reactionフェントン反応（Fenton reaction）Fenton reaction（フェントン反応）→脂質過酸化lipid peroxidation脂質過酸化（lipid peroxidation）lipid peroxidation（脂質過酸化））はそれぞれ異なる引き金と実行タンパク質を持つが、いずれも膜の破綻という共通の終着点に至る。
• p53はアポトーシスだけでなくフェロトーシスferroptosisフェロトーシス（ferroptosis）ferroptosis（フェロトーシス）（Xcアンチポーターantiporterアンチポーター（antiporter）antiporter（アンチポーター）阻害を介して）にも関与し、複数の細胞死経路を横断する調節因子として働く。