エンドサイトーシスとエキソサイトーシス

🧠 エンドサイトーシスとエキソサイトーシス exocytosis エキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス） は膜の「出入り」を常に釣り合わせるサイクルであり、エンドサイトーシス側は「何を取り込むか」で特異性の階段 stairs; step (stepwise) 階段（stairs; step (stepwise)） stairs; step (stepwise)（階段） が上がる（非特異的な飲作用 pinocytosis 飲作用（pinocytosis） pinocytosis（飲作用） →大型固体 solid 固体（solid） solid（固体） 粒子専門の貪食→受容体特異的な受容体媒介性エンドサイトーシス receptor-mediated endocytosis受容体媒介性エンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis） receptor-mediated endocytosis（受容体媒介性エンドサイトーシス））。 一方エキソサイトーシス exocytosis エキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス） 側は「常時流す（構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的））」か「シグナルが来るまで貯めておく（調節性regulated調節性（regulated）regulated（調節性））」かの2択であり、インスリン刺激によるGLUT4GLUT4（glucose transporter 4）輸送はこの調節性エキソサイトーシス regulated exocytosis 調節性エキソサイトーシス（regulated exocytosis） regulated exocytosis（調節性エキソサイトーシス） がRabサイクル（61-the-protein-secretory-pathway-role-of-the-rab-cycle-in-the-regulation-of参照）とPI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）-Akt経路（45-insulin-signaling参照）の両方を借用する好例である。

エンドサイトーシスとエキソサイトーシスのバランス

エンドサイトーシスとエキソサイトーシス exocytosis エキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス） の間にはバランスが存在し、エンドサイトーシスにより失われたPM（形質膜plasma membrane形質膜（plasma membrane）plasma membrane（形質膜））はエキソサイトーシス exocytosis エキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス） により補われる——したがって細胞のサイズ/容積に正味の変化はない＝エンドサイトーシス-エキソサイトーシス exocytosis エキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス） サイクル。

エンドサイトーシス

エンドサイトーシスは細胞が液体、固体solid固体（solid）solid（固体）、高分子、PM構成成分などを取り込む方式である。クラスリン被覆ピット coated pit 被覆ピット（coated pit） coated pit（被覆ピット） はしばしばエンドサイトーシス経路の一部である（PMの2%を占める）。

3種類の異なるエンドサイトーシスがある：

💡 この「3種類」に収まらない取り込み口が並存する。 上の3分類はクラスリン依存性の受容体経路を軸に組んだ整理であり、クラスリンを使わない経路が別に存在する。

• カベオラcaveolae カベオラ（caveolae）caveolae（カベオラ） ： カベオリン-1（筋ではカベオリン-3）を主要な構成タンパク質とするフラスコ状の陥入。カベオリン-1を標的破壊したマウスではカベオラ caveolae カベオラ（caveolae） caveolae（カベオラ） そのものが消失することから、カベオリン-1が構造の必須要素であると確かめられている¹。取り込み口であると同時に、eNOS・Gタンパク質・Rasといったシグナル分子を集める足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） としても働く
• マクロピノサイトーシスmacropinocytosis マクロピノサイトーシス（macropinocytosis）macropinocytosis（マクロピノサイトーシス） ： アクチン駆動の膜ラッフリング（膜のひだ）が細胞外液 extracellular fluid, ECF 細胞外液（extracellular fluid, ECF） extracellular fluid, ECF（細胞外液） を大きく丸ごと囲い込む経路。樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） ではこれが構成的 constitutive 構成的（constitutive） constitutive（構成的） に働いて抗原高分子をMHCクラスII区画へ濃縮し²、Ras変異がん細胞では細胞外タンパク質を取り込んでアミノ酸源に変える³。Rac1/Cdc42依存性でアミロライド amiloride アミロライド（amiloride） amiloride（アミロライド） により選択的に阻害される点が、クラスリン経路との区別に使われる⁴

飲作用

「細胞の飲水」または溶解物質の摂取。大部分の細胞型で生じるため、あまり特異的ではない。細胞が内側へ折れ込み（陥入し）、目的の物質を含む液体を取り込む。PM直下の細胞皮質 cell cortex 細胞皮質（cell cortex） cell cortex（細胞皮質） 内の細胞骨格（特にアクチン）が再編成されPMを折り込み小胞形成を引き起こす。飲作用pinocytosis 飲作用（pinocytosis）pinocytosis（飲作用） はクラスリン媒介性でもありうる——この場合クラスリン被覆ピット coated pit 被覆ピット（coated pit） coated pit（被覆ピット） が小胞の折り込みを媒介する。

貪食作用

大きな（固体solid 固体（solid）solid（固体） の）粒子はファゴソームによって取り込まれる。マクロファージや好中球のような特殊化 specialization 特殊化（specialization） specialization（特殊化） した細胞が貪食性であり、免疫応答として機能する——微生物やアポトーシス細胞 apoptotic cell アポトーシス細胞（apoptotic cell） apoptotic cell（アポトーシス細胞） を「食べる」ことで炎症や疾患を抑制できる。

• 微生物やアポトーシス細胞 apoptotic cell アポトーシス細胞（apoptotic cell） apoptotic cell（アポトーシス細胞） は貪食細胞 phagocytes 貪食細胞（phagocytes） phagocytes（貪食細胞） の細胞膜内の特異的受容体によって認識される→食べられるべき細胞のリガンド（例：ホスファチジルセリン phosphatidylserineホスファチジルセリン（phosphatidylserine） phosphatidylserine（ホスファチジルセリン））を認識できる
• 認識後、貪食細胞phagocytes 貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞） 内でアクチン繊維 actin filaments アクチン繊維（actin filaments） actin filaments（アクチン繊維） が再編成され、細胞膜が成長・突出して食べられる粒子/細胞を取り囲む＝仮足pseudopodia仮足（pseudopodia）pseudopodia（仮足）の形成（基本的に細胞の「腕」）
• ファゴソームはその後くびれ切れて細胞内空間に入り、リソソームと融合する→ファゴリソソームphagolysosomeファゴリソソーム（phagolysosome）phagolysosome（ファゴリソソーム）、そこで加水分解酵素 Hydrolase 加水分解酵素（Hydrolase） Hydrolase（加水分解酵素） が取り込まれた物質を分解する
• 貪食された物質の消化後、消化不能な物質を含む残余小体residual body残余小体（residual body）residual body（残余小体）の形成が起こる
• 消化不能な物質は細胞に取り込まれるか、廃棄物として排出される（エキソサイトーシスexocytosisエキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス））

受容体媒介性エンドサイトーシス

高分子を取り込む最も特異的な方式であり、調節も可能である。クラスリン被覆ピット coated pit 被覆ピット（coated pit） coated pit（被覆ピット） と小胞は細胞外液 extracellular fluid, ECF 細胞外液（extracellular fluid, ECF） extracellular fluid, ECF（細胞外液） からの特異的高分子の取り込みに効率的な経路を提供する。

高分子は膜貫通受容体に結合し、これらの受容体は被覆ピット coated pit 被覆ピット（coated pit） coated pit（被覆ピット） に蓄積する→受容体-高分子複合体 macromolecular complex 高分子複合体（macromolecular complex） macromolecular complex（高分子複合体） としてクラスリン被覆小胞 Clathrin-coated vesicles クラスリン被覆小胞（Clathrin-coated vesicles） Clathrin-coated vesicles（クラスリン被覆小胞） 内で細胞に入ることができる。

例：LDLLDL（low-density lipoprotein）受容体によるLDL（コレステロール）の取り込み

• 細胞がコレステロールを必要とすると、より多くのLDL受容体が合成される
• 受容体はPMへ輸送され、そこでPMのクラスリン被覆領域へ拡散する

→ この機構は特定のリガンドの取り込みの効率を100倍以上に高める選択的濃縮機構を作り出す（ECMECM（extracellular matrix）中に少量しか存在しないリガンドでも大量の取り込みを可能にする）。

多くの受容体が受容体媒介性エンドサイトーシス receptor-mediated endocytosis 受容体媒介性エンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis） receptor-mediated endocytosis（受容体媒介性エンドサイトーシス） に参加することが知られており、いずれも細胞質側の尾部にあるシグナルを介してクラスリン依存性の内在化 internalization 内在化（internalization） internalization（内在化） を利用する——これがクラスリン被覆ピット coated pit 被覆ピット（coated pit） coated pit（被覆ピット） 内のアダプタータンパク質 adaptor protein アダプタータンパク質（adaptor protein） adaptor protein（アダプタータンパク質） に結合できる。受容体は、クラスリン被覆ピット coated pit 被覆ピット（coated pit） coated pit（被覆ピット） へ拡散するのがリガンド結合 ligand binding リガンド結合（ligand binding） ligand binding（リガンド結合） 前か結合後かによって異なる。

クラスリン媒介性エンドサイトーシスに関与する様々なタンパク質：

⚠️ コルタクチンcortactin コルタクチン（cortactin）cortactin（コルタクチン） が結合するのは「ダイニンdyneinダイニン（dynein）dynein（ダイニン）」ではなく「ダイナミンdynaminダイナミン（dynamin）dynamin（ダイナミン）」である。 名前が紛らわしいが、ダイニンdynein ダイニン（dynein）dynein（ダイニン） は微小管上をマイナス端 minus end マイナス端（minus end） minus end（マイナス端） 方向へ動くモータータンパク質 motor protein モータータンパク質（motor protein） motor protein（モータータンパク質） で、クラスリン被覆小胞Clathrin-coated vesicles クラスリン被覆小胞（Clathrin-coated vesicles）Clathrin-coated vesicles（クラスリン被覆小胞） のくびれ切りに働くGTPaseのダイナミン dynamin ダイナミン（dynamin） dynamin（ダイナミン） とは別物である。

初期エンドソームとその成熟

エンドサイトーシスされた受容体-リガンド複合体は初期エンドソームearly endosome初期エンドソーム（early endosome）early endosome（初期エンドソーム）を形成する。エンドソームendosome エンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム） の成熟過程で、異なる運命をたどる2つのドメインが生じる：

1. 液胞部分： 管腔内intraluminal 管腔内（intraluminal）intraluminal（管腔内） 小胞（多胞体multivesicular body多胞体（multivesicular body）multivesicular body（多胞体）、multivesicular body）を形成し、リソソームでの分解の運命にある
2. 管状tubular 管状（tubular）tubular（管状） 部分： 受容体（時にリガンド）を含み、出芽してリサイクリングエンドソームrecycling endosomeリサイクリングエンドソーム（recycling endosome）recycling endosome（リサイクリングエンドソーム）を形成し、これらをPMへ戻す
   • PMの同じ領域へ戻される＝リサイクリング recyclingリサイクリング（recycling） recycling（リサイクリング）
   • PMの別の領域へ戻される＝トランスサイトーシス transcytosisトランスサイトーシス（transcytosis） transcytosis（トランスサイトーシス）、上皮細胞（頂端面→側基底面）で重要

• エンドソームendosome エンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム） はトランスゴルジネットワークから継続的にリソソームタンパク質を受け取る
• エンドソームendosome エンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム） はH⁺-ATPase（プロトンポンプ）も含み、これがプロトンをエンドソーム endosome エンドソーム（endosome） endosome（エンドソーム） 内へ汲み入れpHをより酸性にする：酸性pH＋リソソーム酵素→エンドリソソーム→リソソーム＝分解

エンドサイトーシスに関与する受容体タンパク質の運命： ①リサイクリング recyclingリサイクリング（recycling） recycling（リサイクリング）　②分解　③トランスサイトーシス transcytosisトランスサイトーシス（transcytosis） transcytosis（トランスサイトーシス）

エキソサイトーシス

エキソサイトーシスexocytosis エキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス） は細胞外へ分泌される物質（タンパク質）（例：ホルモン）の輸送である。通常トランスゴルジ網（TGN）からPMへ向かう。2つの経路を通じて生じうる：

1. 構成的エキソサイトーシスconstitutive exocytosis 構成的エキソサイトーシス（constitutive exocytosis）constitutive exocytosis（構成的エキソサイトーシス） ： 新規合成された物質（PMタンパク M protein Mタンパク（M protein） M protein（Mタンパク） 質や脂質など）が調節なしで継続的に膜へ→細胞外空間へ輸送される
2. 調節性エキソサイトーシスregulated exocytosis 調節性エキソサイトーシス（regulated exocytosis）regulated exocytosis（調節性エキソサイトーシス） ： 分泌小胞が細胞質内に貯蔵され、何らかのシグナル（例：ホルモン/神経伝達物質）による刺激がない限り放出されない

例： 膵臓β細胞のインスリン小胞は高血糖を防ぐため、グルコースの増加が分泌に必要である。

⚠️ TGNからPMへ向かう分泌小胞はCOP-I被覆小胞ではない。 COP-Iはゴルジ→ER（およびトランスゴルジ→シスゴルジ）という逆行性方向専用のコートであり、分泌の向きとは逆である。クラスリンが被覆するのもTGN→エンドソーム endosomeエンドソーム（endosome） endosome（エンドソーム）／リソソーム（AP-1）とPMからのエンドサイトーシス（AP-2）であって、構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）・調節性regulated 調節性（regulated）regulated（調節性） いずれの分泌キャリアもクラスリン／COP非依存性のキャリアが担う。

例：インスリン調節性のGLUT4輸送

別のエキソサイトーシス exocytosis エキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス） の例として、インスリン調節性 regulated 調節性（regulated） regulated（調節性） GLUT4トラフ trough トラフ（trough） trough（トラフ） ィッキングがある——GLUT4輸送体はインスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） を介したシグナルを受け取るまでPMへ転位しない：

• GLUT4輸送体は、インスリンがインスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） に結合しシグナル経路が開始されてGLUT4小胞をPMへ転位させるときにのみPMへ輸送される

1. ARP2/3複合体がアクチンリモデリング（分岐）を調節し、小胞がPMへ追従できる新しいアクチン繊維 actin filaments アクチン繊維（actin filaments） actin filaments（アクチン繊維） を産生する
2. Rabは低分子量 low molecular weight 低分子量（low molecular weight） low molecular weight（低分子量） GTPaseであり、それ自体はモータータンパク質 motor protein モータータンパク質（motor protein） motor protein（モータータンパク質） ではない——エフェクター（アダプタータンパク質adaptor proteinアダプタータンパク質（adaptor protein）adaptor protein（アダプタータンパク質））を介して小胞を細胞骨格上のモータータンパク質 motor protein モータータンパク質（motor protein） motor protein（モータータンパク質） へ繋ぐことで、PMへの輸送、および小胞の認識・ドッキングdockingドッキング（docking）docking（ドッキング）・融合を担う
3. Rabはインスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） カスケード（PI 3-キナーゼ経路 kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路））により活性化され、これがAkt/PKB経路を介してRab-GAPを阻害し、RabがGTPに結合＝活性化された状態を保てるようにする

→ 細胞質からPMへのGLUT4小胞の転位＝グルコースの流入（取り込み）

flowchart TD
  A["インスリンが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin receptor'>インスリン受容体</span>に結合"] --> B["PI3-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinase pathway'>キナーゼ経路</span>活性化"]
  B --> C["Akt/PKBがRab-GAPを阻害"]
  C --> D["Rab-GTP：活性化状態を維持"]
  D --> E["ARP2/3によるアクチンリモデリング"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose transporter 4'>GLUT4</span>小胞がPMへ輸送・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='docking'>ドッキング</span>・融合"]
  F --> G["グルコース取り込みの増加"]

💡 このRab-GAP阻害という仕組みは、45-insulin-signalingで見たPKB(Akt)がAS160（＝TBC1D4、Rab-GAPの一種）をリン酸化・不活性化することでRab10を活性化しGLUT4輸送を促すという経路と同一のものであり、61-the-protein-secretory-pathway-role-of-the-rab-cycle-in-the-regulation-ofのRabサイクルがインスリンシグナル伝達 insulin signaling インスリンシグナル伝達（insulin signaling） insulin signaling（インスリンシグナル伝達） によって「借用」されている具体例である。

まとめ

• エンドサイトーシスとエキソサイトーシス exocytosis エキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス） は膜の出入りを均衡させるサイクルであり、エンドサイトーシスには非特異的な飲作用 pinocytosis飲作用（pinocytosis） pinocytosis（飲作用）、大型固体 solid 固体（solid） solid（固体） 粒子を取り込む貪食作用 phagocytosis 貪食作用（phagocytosis） phagocytosis（貪食作用） （ファゴソーム→ファゴリソソーム phagolysosomeファゴリソソーム（phagolysosome） phagolysosome（ファゴリソソーム））、クラスリン被覆ピット coated pit 被覆ピット（coated pit） coated pit（被覆ピット） を介した最も特異的な受容体媒介性エンドサイトーシス receptor-mediated endocytosis 受容体媒介性エンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis） receptor-mediated endocytosis（受容体媒介性エンドサイトーシス） （例：LDL受容体）の3種がある。さらにクラスリン非依存性の経路として、カベオリン-1が作るカベオラ caveolae カベオラ（caveolae） caveolae（カベオラ） と、アクチン駆動で液体を大量に囲い込むマクロピノサイトーシス macropinocytosis マクロピノサイトーシス（macropinocytosis） macropinocytosis（マクロピノサイトーシス） が並存する。
• 受容体媒介性エンドサイトーシスreceptor-mediated endocytosis 受容体媒介性エンドサイトーシス（receptor-mediated endocytosis）receptor-mediated endocytosis（受容体媒介性エンドサイトーシス） で形成される初期エンドソーム early endosome 初期エンドソーム（early endosome） early endosome（初期エンドソーム） は液胞部分（リソソームでの分解）と管状 tubular 管状（tubular） tubular（管状） 部分（リサイクリングエンドソームrecycling endosome リサイクリングエンドソーム（recycling endosome）recycling endosome（リサイクリングエンドソーム） によるPMへの回帰、または別領域へのトランスサイトーシス transcytosisトランスサイトーシス（transcytosis） transcytosis（トランスサイトーシス））に分かれ、酸性化がリソソーム酵素の活性化と分解を進める。
• エキソサイトーシスexocytosis エキソサイトーシス（exocytosis）exocytosis（エキソサイトーシス） は調節を受けない構成的 constitutive 構成的（constitutive） constitutive（構成的） 経路と、シグナル依存性の調節性 regulated 調節性（regulated） regulated（調節性） 経路（例：膵β細胞 pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell） pancreatic beta cell（膵β細胞） のインスリン分泌 insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌）、インスリン刺激によるGLUT4小胞のPI3K-Akt-Rab経路を介したPMへの転位）に分けられる。