Biochemistry · 4/8

血糖調節：高血糖；インスリン分泌；インスリン受容体

Blood glucose regulation: hyperglycaemia; insulin release; insulin receptors — L I

🧠 インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）は「β細胞がグルコースをATPに変換し、ATP感受性KチャネルATP-sensitive potassium channelATP感受性Kチャネル（ATP-sensitive potassium channel）ATP-sensitive potassium channel（ATP感受性Kチャネル）（ATP-sensitive K⁺ channel）を閉じて脱分極→Ca²⁺流入→分泌」という一連で読む。血糖が上がると膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）がインスリンを出す。インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）は受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ）。インクレチンGLP-1インクレチン（GLP-1）GLP-1（インクレチン）が分泌を増幅し、C-ペプチドが内因性分泌endogenous secretion内因性分泌（endogenous secretion）endogenous secretion（内因性分泌）の指標になる。

グルコース刺激によるインスリン分泌

膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）は血糖をセンシングsensingセンシング（sensing）sensing（センシング）してインスリンを分泌する。グルコキナーゼglucokinaseグルコキナーゼ（glucokinase）glucokinase（グルコキナーゼ）（高Km）が血糖センサーとして働く。

flowchart TD
  A["血糖↑ → β細胞へグルコース取り込み（GLUT）"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucokinase'>グルコキナーゼ</span>（血糖センサー）→ 解糖・酸化"]
  B --> C["ATP/ADP比↑"]
  C --> D["ATP感受性K⁺<span class='jp-term jp-term-diagram' title='K_ATP'>チャネル</span>が閉じる"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane depolarization'>膜脱分極</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='voltage-gated calcium channel'>電位依存性Ca²⁺チャネル</span>開口"]
  E --> F["細胞内Ca²⁺↑ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin granule'>インスリン顆粒</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exocytosis'>開口分泌</span>"]

⭐ K_ATPチャネルはスルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）の標的。 ATP感受性K⁺チャネルを薬（スルホニル尿素）で閉じるとインスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）が促される（2型糖尿病治療）。逆にチャネルが開いたままだと分泌されない。

インクレチンとアミリン

インクレチンincretinインクレチン（incretin）incretin（インクレチン）（GLP-1など）: 食事摂取後に消化管の神経内分泌細胞neuroendocrine cell神経内分泌細胞（neuroendocrine cell）neuroendocrine cell（神経内分泌細胞）から放出され、グルコース刺激性インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）を増幅し、グルカゴン分泌を抑制する。GLP-1作動薬・DPP-4阻害薬DPP-4 inhibitorDPP-4阻害薬（DPP-4 inhibitor）DPP-4 inhibitor（DPP-4阻害薬）が2型糖尿病治療に使われる。
アミリンislet amyloid polypeptideアミリン（islet amyloid polypeptide）islet amyloid polypeptide（アミリン）: β細胞から共分泌。2型糖尿病でアミロイド沈着amyloid depositionアミロイド沈着（amyloid deposition）amyloid deposition（アミロイド沈着）に関与。

C-ペプチドとインスリンの動態

インスリンはプロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）から切り出され、C-ペプチドがインスリンと等モルequimolar等モル（equimolar）equimolar（等モル）で放出される。

⭐ C-ペプチドは内因性インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）の指標。 ①インスリン投与患者では、外因性インスリンexogenous insulin外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン）は測定系に検出されるため、内因性分泌endogenous secretion内因性分泌（endogenous secretion）endogenous secretion（内因性分泌）の評価にはC-ペプチドを使う。②膵から分泌されたインスリンは約50%が肝で初回通過代謝first-pass metabolism初回通過代謝（first-pass metabolism）first-pass metabolism（初回通過代謝）を受けるため、末梢インスリン値は門脈分泌を正確に反映しないが、C-ペプチドは代謝されにくく指標になる。インスリンの血中半減期plasma half-life血中半減期（plasma half-life）plasma half-life（血中半減期）は数分と短い。

インスリン受容体とシグナル

インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）は受容体型チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体型チロシンキナーゼ）。インスリン結合で自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化）し、IRS（insulin receptor substrate）を介して2つの主要経路を動かす（詳細は04-09-signal-transduction-of-insulin-midterm-2-s-i）。

経路	主な効果
PI3K-AKT（PKB）経路	GLUT4膜移行（糖取り込み）、グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）、脂質合成、糖新生・脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）の抑制
MAPキナーゼ経路kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway）kinase pathway（キナーゼ経路）	増殖・分化（成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子）的作用）

インスリンの代謝作用

高血糖（摂食時）にインスリンが行う「同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化）・貯蔵」方向の作用。

グルコース取り込み↑（筋・脂肪のGLUT4動員）。
グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）↑・分解↓。
解糖↑・糖新生↓。
脂肪合成↑・脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）↓。
タンパク質合成↑。

まとめ

β細胞はグルコキナーゼglucokinaseグルコキナーゼ（glucokinase）glucokinase（グルコキナーゼ）を血糖センサーに、ATP↑→K_ATPチャネル閉→脱分極→Ca²⁺流入→インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）。
K_ATPはスルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）の標的。
インクレチンGLP-1インクレチン（GLP-1）GLP-1（インクレチン）が分泌を増幅、アミリンislet amyloid polypeptideアミリン（islet amyloid polypeptide）islet amyloid polypeptide（アミリン）を共分泌。
C-ペプチドは等モルequimolar等モル（equimolar）equimolar（等モル）放出され、内因性インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）の指標（外因性インスリンexogenous insulin外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン）や肝初回通過first-pass初回通過（first-pass）first-pass（初回通過）の影響を回避）。
インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）はRTKで、PI3K-AKT（代謝）とMAPK（増殖）の2経路を動かし、同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化）・貯蔵を促す。