インスリンのシグナル伝達

🧠 インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）（IR）は「自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化）するチロシンキナーゼで、IRS蛋白というドッキングdockingドッキング（docking）docking（ドッキング）ステーションstationステーション（station）station（ステーション）を介してPI3K-Akt（代謝）とMAPK（増殖）の2経路に枝分かれする」と読む。 経路の分岐点branch point分岐点（branch point）branch point（分岐点）はSH2ドメインをもつアダプター蛋白adaptor proteinアダプター蛋白（adaptor protein）adaptor protein（アダプター蛋白）。GLUT4膜移行にはPI3K依存経路と非依存経路（Cbl/CAP、脂質ラフトlipid raft脂質ラフト（lipid raft）lipid raft（脂質ラフト））の2ルートがある。IRS-1/2ノックアウトknock-outノックアウト（knock-out）knock-out（ノックアウト）マウスの表現型の違いが、各分子の役割を教えてくれる。

インスリン受容体の構造

インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）は膜貫通糖タンパクtransmembrane glycoprotein膜貫通糖タンパク（transmembrane glycoprotein）transmembrane glycoprotein（膜貫通糖タンパク）で、α₂β₂ヘテロ四量体heterotetramerヘテロ四量体（heterotetramer）heterotetramer（ヘテロ四量体）（2つのα鎖alpha chainα鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖）＋2つのβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）、S-S結合で連結）。

• インスリン非存在下ではα鎖alpha chainα鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖）がβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）のキナーゼ活性を抑制している。
• インスリン結合でコンフォメーション変化conformational changeコンフォメーション変化（conformational change）conformational change（コンフォメーション変化）が起き抑制が解除、自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化）（隣接β鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）同士が互いのTyr残基をリン酸化）が起こり、内因性基質endogenous substrate内因性基質（endogenous substrate）endogenous substrate（内因性基質）のTyrリン酸化へ進む。
• Ser/Thrリン酸化（PKA・PKCなどによる）はキナーゼ活性を負に制御する（Tyrリン酸化と逆）。アドレナリンなど拮抗ホルモンcounter-regulatory hormone拮抗ホルモン（counter-regulatory hormone）counter-regulatory hormone（拮抗ホルモン）はこの経路でインスリン作用に拮抗しうる。2型糖尿病での受容体機能低下に関与する可能性が示唆されるが詳細は未解明。

IRS蛋白

活性化した受容体はIRSファミリー（IRS-1〜4）をリン酸化する。リン酸化TyrはSH2ドメインをもつシグナル分子（PI3K、SHP2、Grb2など）のドッキングdockingドッキング（docking）docking（ドッキング）部位になる。

下流の2大経路

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin receptor'>インスリン受容体</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autophosphorylation'>自己リン酸化</span>）"]
  A --> B["IRS-1/2（リン酸化Tyr、SH2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='docking'>ドッキング</span>部位）"]
  B --> C["Grb2 → Ras → MAPKカスケード<br>（増殖・分化、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitogenic'>有糸分裂促進</span>効果）"]
  B --> D["PI3K（p85制御＋p110触媒サブユニット）"]
  D --> E["PIP3産生 → PDK1活性化"]
  E --> F["Akt/PKB、PKCι/ζ、mTOR、p70S6キナーゼ"]
  F --> G["GSK-3阻害・GLUT4膜移行・グリコーゲン/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein synthesis'>タンパク合成</span>・遺伝子発現（例：glucokinase）"]

• Grb2→MAPK経路: インスリンの有糸分裂促進mitogenic有糸分裂促進（mitogenic）mitogenic（有糸分裂促進）（増殖）効果を媒介。他の成長因子受容体growth factor receptor成長因子受容体（growth factor receptor）growth factor receptor（成長因子受容体）とも共通の経路。
• PI3K→Akt経路: インスリンの代謝効果の中核。PI3Kはp85（制御、IRSと結合）＋p110（触媒、PIP₂→PIP₃）。PIP₃がPDK1を活性化し、Akt（Ser/Thrキナーゼ、基質にGSK-3など）・PKC同位体isotope同位体（isotope）isotope（同位体）・mTOR・p70S6キナーゼへ連鎖。

⭐ Aktの基質GSK-3を抑えるとグリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）が進む。 GSK-3はグリコーゲン合成酵素glycogen synthaseグリコーゲン合成酵素（glycogen synthase）glycogen synthase（グリコーゲン合成酵素）を抑制的にリン酸化する酵素。Aktが GSK-3を不活性化すると合成酵素の抑制が解け、グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）が進む。

GLUT4膜移行の2ルート

• PI3K依存経路: 上記のAkt経路がGLUT4の細胞内プールintracellular pool細胞内プール（intracellular pool）intracellular pool（細胞内プール）から細胞膜への移行を促す（主要経路）。
• Cbl/CAP経路（脂質ラフトlipid raft脂質ラフト（lipid raft）lipid raft（脂質ラフト）、PI3K非依存）: 受容体が脂質ラフトlipid raft脂質ラフト（lipid raft）lipid raft（脂質ラフト）中のAPS（アダプター）をリン酸化→Cbl/CAP複合体形成→flotillin（カベオラcaveolaeカベオラ（caveolae）caveolae（カベオラ）に豊富）と相互作用→Crk/C3G→低分子量low molecular weight低分子量（low molecular weight）low molecular weight（低分子量）GタンパクTC10（Rhoファミリー）を活性化→GLUT4小胞を膜へ輸送。PI3K非依存の並行ルート。

IRS-1 vs IRS-2ノックアウトマウス（実験的知見）

ノックアウトknock-outノックアウト（knock-out）knock-out（ノックアウト）マウスの表現型の違いから、IRS-1とIRS-2の役割分担が分かる。

💡 IRS-2が代謝効果、IRS-1が成長を主に担う。 IRS-1欠損マウスは成長遅延growth retardation成長遅延（growth retardation）growth retardation（成長遅延）するが糖尿病にはならない（IRS-2が代償）。IRS-2欠損マウスは正常に成長するが糖尿病を発症する（β細胞量の変化も伴う）。この相補的表現型が、IRS分子の機能分化を実験的に示す好例。

2型糖尿病の病態生理（要点）

• インスリン抵抗性が2型糖尿病の中心的異常で、症状発現前から検出可能。肥満に伴って進行。
• 当初はβ細胞が基礎・食後インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）を増やして代償するが、やがて代償不能になり耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）→糖尿病へ進行。
• β細胞のグルコース感知（グルコキナーゼglucokinaseグルコキナーゼ（glucokinase）glucokinase（グルコキナーゼ）が律速）→解糖→ミトコンドリアでのATP産生→ATP感受性K⁺チャネル閉鎖→脱分極→Ca²⁺チャネルcalcium channelCa²⁺チャネル（calcium channel）calcium channel（Ca²⁺チャネル）開口→インスリン分泌insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌）、という機構は04-08-blood-glucose-regulation-hyperglycaemia-insulin-release-insulinと共通。

まとめ

• インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）はα₂β₂型RTK。インスリン結合で自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化）しキナーゼ活性が解放される。Ser/Thrリン酸化は逆に抑制的。
• IRS蛋白がリン酸化Tyrを介しSH2アダプター（Grb2・PI3K等）をドッキングdockingドッキング（docking）docking（ドッキング）させ、経路が分岐。
• Grb2→MAPKは増殖効果、PI3K→Akt/PKB→GSK-3阻害・mTORは代謝効果（GLUT4移行・グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成））を媒介。
• GLUT4移行はPI3K依存経路とCbl/CAP-TC10（脂質ラフトlipid raft脂質ラフト（lipid raft）lipid raft（脂質ラフト）、PI3K非依存）経路の2ルート。
• IRS-1 KOは成長遅延growth retardation成長遅延（growth retardation）growth retardation（成長遅延）（糖尿病にはならない）、IRS-2 KOは正常成長だが2型糖尿病を発症。