Biophysics · 23.07

タンパク質フォールディング

Protein folding

応用トピック: ALアミロイドーシス

🧠 タンパク質は全立体配座conformation立体配座（conformation）conformation（立体配座）を無作為に探索するのではなく、自由エネルギー地形free-energy landscape自由エネルギー地形（free-energy landscape）free-energy landscape（自由エネルギー地形）を下る複数経路で天然状態native state天然状態（native state）native state（天然状態）へフォールディングする。エネルギー漏斗モデルenergy-funnel modelエネルギー漏斗モデル（energy-funnel model）energy-funnel model（エネルギー漏斗モデル）がレヴィンタールのパラドックスLevinthal’s paradoxレヴィンタールのパラドックス（Levinthal’s paradox）Levinthal’s paradox（レヴィンタールのパラドックス）（Levinthal’s paradox）を解く。

フォールディングは、構造を安定化する複数の相互作用が自由エネルギーfree energy自由エネルギー（free energy）free energy（自由エネルギー）の低い天然構造native structure天然構造（native structure）native structure（天然構造）を選ぶ動的過程である。出発点となる構造階層structural hierarchy構造階層（structural hierarchy）structural hierarchy（構造階層）は一次構造primary structure一次構造（primary structure）primary structure（一次構造）から四次構造quaternary structure四次構造（quaternary structure）quaternary structure（四次構造）として整理できる。

レヴィンタールのパラドックス

各残基が少数の角度だけをとるとしても、長いポリペプチドの可能な立体配座conformation立体配座（conformation）conformation（立体配座）数は天文学的になる。1つずつ無作為探索すれば宇宙年齢より長くかかるが、実際のタンパク質はms〜sで折りたためる。

エネルギー漏斗

flowchart TD
  A["展開状態の集合<br>高エントロピー・高<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free energy'>自由エネルギー</span>"] --> B["局所構造を形成"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrophobic collapse'>疎水性崩壊</span>"]
  B --> D["複数の並行フォールディング経路"]
  C --> D
  D --> E["中間体／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinetic trap'>速度論的トラップ</span>"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='native state'>天然状態</span><br>低い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Gibbs free energy'>ギブズ自由エネルギー</span>"]

漏斗infundibulum漏斗（infundibulum）infundibulum（漏斗）上部には多数の展開した立体配座conformation立体配座（conformation）conformation（立体配座）があり、下るにつれて自由度degrees of freedom自由度（degrees of freedom）degrees of freedom（自由度）と自由エネルギーfree energy自由エネルギー（free energy）free energy（自由エネルギー）が減る。シャペロンchaperoneシャペロン（chaperone）chaperone（シャペロン）は最終構造の情報を与えるというより、凝集や速度論的トラップkinetic trap速度論的トラップ（kinetic trap）kinetic trap（速度論的トラップ）を防いで正しい経路へ戻す。

鎖の熱揺らぎと弾性は生体高分子biopolymer生体高分子（biopolymer）biopolymer（生体高分子）の弾性にも現れる。フォールディングは静的な完成形ではなく、温度、溶媒、外力に依存する確率的stochastic (vs. deterministic)確率的（stochastic (vs. deterministic)）stochastic (vs. deterministic)（確率的）過程である。

異常	結果・例
ミスフォールディングmisfoldingミスフォールディング（misfolding）misfolding（ミスフォールディング）	機能喪失、分解
凝集	アミロイドamyloidアミロイド（amyloid）amyloid（アミロイド）形成、アルツハイマー病Alzheimer's diseaseアルツハイマー病（Alzheimer's disease）Alzheimer's disease（アルツハイマー病）
自己増殖性の立体配座conformation立体配座（conformation）conformation（立体配座）	プリオン病prion diseaseプリオン病（prion disease）prion disease（プリオン病）

⚠️ 天然状態native state天然状態（native state）native state（天然状態）が常に絶対最低エネルギーとは限らず、細胞内環境・速度論kinetics速度論（kinetics）kinetics（速度論）・品質管理quality control品質管理（quality control）quality control（品質管理）も実際の状態を決める。

まとめ

レヴィンタールのパラドックスLevinthal’s paradoxレヴィンタールのパラドックス（Levinthal’s paradox）Levinthal’s paradox（レヴィンタールのパラドックス）（Levinthal’s paradox）は無作為探索ではフォールディング速度を説明できないことを示す。
エネルギー漏斗energy funnelエネルギー漏斗（energy funnel）energy funnel（エネルギー漏斗）では多数の並行経路が低自由エネルギーfree energy自由エネルギー（free energy）free energy（自由エネルギー）の天然状態native state天然状態（native state）native state（天然状態）へ収束する。
ミスフォールディングmisfoldingミスフォールディング（misfolding）misfolding（ミスフォールディング）と凝集はアルツハイマー病Alzheimer's diseaseアルツハイマー病（Alzheimer's disease）Alzheimer's disease（アルツハイマー病）やプリオン病prion diseaseプリオン病（prion disease）prion disease（プリオン病）などに直結する。