結合組織：造血

🧠 造血は「1つの幹細胞から2系統の分かれ道」として覚える。 造血幹細胞は骨髄系前駆細胞 myeloid progenitor 骨髄系前駆細胞（myeloid progenitor） myeloid progenitor（骨髄系前駆細胞） とリンパ系前駆細胞 lymphoid progenitor リンパ系前駆細胞（lymphoid progenitor） lymphoid progenitor（リンパ系前駆細胞） という2つの大枝に分岐し、そこからさらに各血球系列へ枝分かれしていく——この「幹→2大系統→各血球」という樹形図の形をまず頭に入れる。ただしこの二分岐樹は今では暗記のための足場 scaffold足場（scaffold） scaffold（足場）であって実際の分化そのものではない——単一細胞解析により、分岐の順序・巨核球系megakaryocytic 巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系） の分かれ方・段階の連続性 continuous 連続性（continuous） continuous（連続性） の3点が描き替えられている（後述の💡）。

造血の場：出生後は骨髄

出生後、造血の主座は骨髄、特に赤色骨髄red bone marrow赤色骨髄（red bone marrow）red bone marrow（赤色骨髄）にある。骨髄は海綿骨 spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)） spongy bone (trabecular)（海綿骨） （03-6-bone）の骨梁 trabeculae 骨梁（trabeculae） trabeculae（骨梁） の間隙を占め、細網結合組織reticular connective tissue 細網結合組織（reticular connective tissue）reticular connective tissue（細網結合組織） （03-4-ct-proper-types）を支持組織 supporting tissue 支持組織（supporting tissue） supporting tissue（支持組織） として造血細胞が発育する。

💡 胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） には造血の場が卵黄嚢→肝臓→脾臓→骨髄と移り変わる（発生学的な詳細は embryology の対応トピックを参照）。出生後は骨髄が主座となり、加齢とともに一部の骨髄腔 marrow cavity 骨髄腔（marrow cavity） marrow cavity（骨髄腔） は脂肪に置き換わる黄色骨髄yellow bone marrow黄色骨髄（yellow bone marrow）yellow bone marrow（黄色骨髄）になるが、造血の需要が高まると黄色骨髄 yellow bone marrow 黄色骨髄（yellow bone marrow） yellow bone marrow（黄色骨髄） が再び赤色骨髄 red bone marrow 赤色骨髄（red bone marrow） red bone marrow（赤色骨髄） 化しうる。

造血幹細胞から各血球系列への分化

flowchart TD
  A["造血幹細胞"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloid progenitor'>骨髄系前駆細胞</span>"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphoid progenitor'>リンパ系前駆細胞</span>"]
  B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythroid'>赤血球系</span>→赤血球"]
  B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulocytic'>顆粒球系</span>→好中球・好酸球・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basophil'>好塩基球</span>"]
  B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monocytic'>単球系</span>→単球→マクロファージ"]
  B --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocytic'>巨核球系</span>→血小板"]
  C --> H["T細胞・B細胞・NK細胞"]
  A -->|"単一細胞解析で判明した直接経路"| G

⭐ 単球とマクロファージは同一系列の異なる成熟段階（03-1-cellsで既出）、巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） は分裂せず細胞質を断片化 fragmentation 断片化（fragmentation） fragmentation（断片化） させて血小板を作るという2点は、血球系列の中でも特に問われやすい例外的な成熟様式。

💡 この二分岐樹は「まず覚える足場 scaffold足場（scaffold） scaffold（足場）」であって、単一細胞解析はこの形を3点で描き替えている。 共通骨髄系前駆細胞 myeloid progenitor骨髄系前駆細胞（myeloid progenitor） myeloid progenitor（骨髄系前駆細胞）・共通リンパ系前駆細胞common lymphoid progenitor 共通リンパ系前駆細胞（common lymphoid progenitor）common lymphoid progenitor（共通リンパ系前駆細胞） という枠組みは、どの血球がどの系列に属するかの対応づけとしては今も有効なので、暗記の骨格としてはそのまま残してよい。そのうえで次を重ねる。

• 分岐の順序が違う。 造血幹細胞画分の中にFlt3を高発現する集団があり、これは顆粒球・単球・B細胞・T細胞をすべて作れる一方で、赤血球系erythroid 赤血球系（erythroid）erythroid（赤血球系） と巨核球系 megakaryocytic 巨核球系（megakaryocytic） megakaryocytic（巨核球系） を作る能力を先に失っている（赤芽球・巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） の制御遺伝子が下がり、IL-7受容体が上がっている）。つまり最初の分かれ目は「骨髄系myeloid骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系） 対 リンパ系」ではなく、赤血球・巨核球系megakaryocytic 巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系） が先に落ちて、残りがリンパ球系 lymphoid リンパ球系（lymphoid） lymphoid（リンパ球系） に傾いた多能性 pluripotent 多能性（pluripotent） pluripotent（多能性） 前駆細胞（LMPP）になるという順序である¹。
• 巨核球系megakaryocytic 巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系） は造血幹細胞から直接分岐しうる。 マウスの単一細胞移植で、表現型上は造血幹細胞に見える画分の中に、長期の骨髄再構築 remodel 再構築（remodel） remodel（再構築） 能を保ちながら巨核球 megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球） だけ（MkRP）／巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）・赤血球だけ（MERP）／骨髄系myeloid 骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系） だけ（CMRP）を作る自己複製性前駆細胞が見つかった。造血幹細胞は非対称分裂 asymmetric division 非対称分裂（asymmetric division） asymmetric division（非対称分裂） でこれらを直接生み出せる＝多能性 pluripotent 多能性（pluripotent） pluripotent（多能性） 前駆細胞の段階を飛ばす骨髄系myeloid 骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系） バイパスがあり、これは骨髄破壊後の速い応答に効いていると考えられる²。ヒトでも同じ向きで、胎児肝には骨髄球系・赤血球系erythroid赤血球系（erythroid）erythroid（赤血球系）・巨核球系megakaryocytic 巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系） が混じり合った少能性前駆細胞が多数いるのに対し、成人骨髄では少能性の中間段階がほとんど無く「多能性pluripotent多能性（pluripotent）pluripotent（多能性）」と「単能性unipotent単能性（unipotent）unipotent（単能性）」の2階層しかなく、赤血球系erythroid赤血球系（erythroid）erythroid（赤血球系）・巨核球系megakaryocytic 巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系） は多能性細胞 multipotent cell 多能性細胞（multipotent cell） multipotent cell（多能性細胞） から直接立ち上がる（成人の2層階層モデル）³。
• 段階は不連続な箱ではなく連続体。 ヒト造血幹細胞をフローサイトメトリー flow cytometryフローサイトメトリー（flow cytometry） flow cytometry（フローサイトメトリー）・単一細胞トランスクリプト crypt クリプト（crypt） crypt（クリプト） ーム・機能アッセイで同時に測ると、定常状態の個々の造血幹細胞は複数方向へ徐々に系列傾向を獲得していき、離散的な前駆細胞集団を順番に通過しない。単一系列に限定された細胞は「低度にプライムされた未分化な造血幹・前駆細胞の連続体（CLOUD-HSPC）」から直接現れる⁴。だから教科書の樹形図の「節」は、実在する停留 stationary 停留（stationary） stationary（停留） 所というより連続体を切り分けた目印だと捉える。

⚠️ 「組織のマクロファージ＝血中の単球が定着したもの」も、定常状態では成り立たない。 上の表の「単球→組織でマクロファージに分化」という経路は炎症時や単球由来マクロファージ monocyte-derived macrophage 単球由来マクロファージ（monocyte-derived macrophage） monocyte-derived macrophage（単球由来マクロファージ） には当てはまるが、パラビオーシスと運命追跡では定常状態の組織マクロファージへの単球の寄与はごくわずかで、肺マクロファージを枯渇させた後の回復も大半はその場での自己増殖（M-CSFCSF（cerebrospinal fluid）・GM-CSF依存性）による。組織常在マクロファージ resident macrophage 常在マクロファージ（resident macrophage） resident macrophage（常在マクロファージ） と血中単球は、定常状態では独立に維持される2つの単核食細胞系 mononuclear phagocyte system 単核食細胞系（mononuclear phagocyte system） mononuclear phagocyte system（単核食細胞系） 列として扱うのが現在の理解である⁵（骨の破骨細胞が胎生期 embryonic period 胎生期（embryonic period） embryonic period（胎生期） 前駆細胞由来で、出生後は血中単球の反復融合で維持されるのも同じ話の一部）。

造血の調節因子

各系列の分化・増殖は特異的なサイトカイン・造血因子hematopoietic growth factor 造血因子（hematopoietic growth factor）hematopoietic growth factor（造血因子） によって調節される。

• エリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）：腎臓が産生し、赤血球系erythroid 赤血球系（erythroid）erythroid（赤血球系） の分化を促進
• トロンボポエチンthrombopoietin, TPOトロンボポエチン（thrombopoietin, TPO）thrombopoietin, TPO（トロンボポエチン）：主に肝臓が産生し、巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） の分化・血小板産生Thrombopoiesis 血小板産生（Thrombopoiesis）Thrombopoiesis（血小板産生） を促進
• コロニー刺激因子colony-stimulating factors, CSFコロニー刺激因子（colony-stimulating factors, CSF）colony-stimulating factors, CSF（コロニー刺激因子）：顆粒球・単球系monocytic 単球系（monocytic）monocytic（単球系） の分化を促進

骨髄が働かなくなるとどうなるか

骨髄のはたらきが強く抑えられると、赤血球・白血球・血小板のすべてが同時に減っていく。すると体は酸素を十分に運べなくなって疲れやすくなり、感染に対する防御が弱まって熱を出しやすくなり、出血が止まりにくくなる、という3つの困った状態が一度に起こる。これは、造血のもとをたどればすべてが同じ1種類の幹細胞から枝分かれして生まれているため、その大元が傷つけば下流の血球すべてに影響が及んでしまうという、造血の仕組みそのものに由来する弱点だといえる。抗がん剤治療の副作用として血球減少がしばしば問題になるのも、盛んに分裂する造血幹細胞・前駆細胞が薬剤の影響を受けやすいためである。

まとめ

• 出生後の造血の主座は骨髄（特に赤色骨髄 red bone marrow赤色骨髄（red bone marrow） red bone marrow（赤色骨髄））で、細網結合組織reticular connective tissue 細網結合組織（reticular connective tissue）reticular connective tissue（細網結合組織） を支持組織 supporting tissue 支持組織（supporting tissue） supporting tissue（支持組織） として造血細胞が発育する。
• 造血幹細胞は骨髄系前駆細胞 myeloid progenitor 骨髄系前駆細胞（myeloid progenitor） myeloid progenitor（骨髄系前駆細胞） とリンパ系前駆細胞 lymphoid progenitor リンパ系前駆細胞（lymphoid progenitor） lymphoid progenitor（リンパ系前駆細胞） に分岐し、そこから赤血球・顆粒球・単球・巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）・リンパ球の各系列へ分化する（系列の対応づけとしては今も有効な枠組み）。
• ただし単一細胞解析では、赤血球・巨核球系megakaryocytic 巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系） の分離が最初に起こること、巨核球系megakaryocytic 巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系） が造血幹細胞から直接立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） うること、分化が離散的な段階ではなく連続体であることが示されており、二分岐樹は暗記の足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） として位置づける。
• 定常状態の組織常在マクロファージ resident macrophage 常在マクロファージ（resident macrophage） resident macrophage（常在マクロファージ） は血中単球からではなく、その場での自己増殖で維持される。
• 単球とマクロファージは同一系列の異なる成熟段階、巨核球megakaryocyte 巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球） は細胞質を断片化 fragmentation 断片化（fragmentation） fragmentation（断片化） させて血小板を産生する。
• エリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）・トロンボポエチンthrombopoietin, TPOトロンボポエチン（thrombopoietin, TPO）thrombopoietin, TPO（トロンボポエチン）・コロニー刺激因子colony-stimulating factors, CSF コロニー刺激因子（colony-stimulating factors, CSF）colony-stimulating factors, CSF（コロニー刺激因子） などが各系列の分化を調節する。
• 骨髄機能の抑制は単一の幹細胞に由来する全系統に及ぶため、貧血・易感染性・出血傾向hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向） が同時に現れうる。