免疫付与とワクチン接種 II

🧠 11-3-immunization-and-vaccination-iの理論を、実臨床（B型肝炎の血清学）・集団レベル（集団免疫Herd immunity集団免疫（Herd immunity）Herd immunity（集団免疫））・最新技術（COVID-19ワクチン）の3つの応用編として読む。 B型肝炎の血清学パターン（急性・治癒・ワクチン接種済み）は「抗体の種類・標的が病歴を語る」ことを示し、集団免疫Herd immunity集団免疫（Herd immunity）Herd immunity（集団免疫）の閾値、そしてmRNA/ウイルスベクターviral vectorsウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター）ワクチンという新技術が、この100年来の理論の上に構築されていることがわかる。

症例：B型肝炎ウイルスの血清学

HBVは主に肝細胞に感染する部分二本鎖DNAウイルスで、環境中でも7日間感染性を保つ。世界で約3.5億人が感染（アジアで10%超、米欧で0.5%未満）。性交渉・血液/針刺し・（唾液）・歯ブラシ/髭剃りの共有・分娩時感染で伝播し、潜伏期間incubation period潜伏期間（incubation period）incubation period（潜伏期間）は60〜150日と長い。

血清パターンの鑑別

⭐ ワクチン接種者と自然感染治癒者は「抗HBc抗体の有無」で区別できる。 ワクチンはHBs抗原に対してのみ免疫を誘導し、HBc抗原に対する免疫は誘導しない——だからワクチン接種のみで免疫を得た人は抗HBc抗体が陰性のままだが、自然感染を経て治癒した人は抗HBc IgGが陽性になる。同じ「抗HBs抗体陽性＝免疫あり」でも、抗HBc抗体の有無が「ワクチンによる免疫か、自然感染による免疫か」を教えてくれる。

HBV感染の自然史（リスクのカスケード）

急性感染は30〜50%が無症状、50〜70%で黄疸・腹痛・嘔吐・灰白色便acholic stool灰白色便（acholic stool）acholic stool（灰白色便）・褐色尿dark urine褐色尿（dark urine）dark urine（褐色尿）・食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感が出現。劇症肝炎fulminant hepatitis劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎）への進展はまれ（1〜2%、HDV重複感染superinfection重複感染（superinfection）superinfection（重複感染）でより高率）だが致死率80%。急性感染から慢性化する確率は新生児で90%（未熟な免疫系のため）、小児期（1〜5歳）で25〜50%、成人で5〜10%（60歳以上でより高率）。慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）から肝硬変へは5年ごとに4〜5%、肝硬変から肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）または他の致死的肝疾患へと進展しうる。

能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫）（曝露前予防pre-exposure prophylaxis (PrEP)曝露前予防（pre-exposure prophylaxis (PrEP)）pre-exposure prophylaxis (PrEP)（曝露前予防））： 医療従事者向け、HBs抗原を用いる。奏効率objective response rate, ORR奏効率（objective response rate, ORR）objective response rate, ORR（奏効率）は小児95%、40歳以上90%、60歳以上75%——30歳以上の反応者では免疫が成立する。

受動免疫（曝露後予防）： B型肝炎免疫グロブリンは3〜6か月間有効。HBs抗原状態不明の血液や既知のHBs抗原陽性血液に曝露した医療従事者、または既知の無反応non-response無反応（non-response）non-response（無反応）者に使用。HBV陽性母体から出生する乳児（母子感染リスク85%超！）には能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫）と受動免疫を同時併用する。

予防接種の実施における実務上の論点

①ブースター接種のタイミングを早めてはいけない

正しいタイミングでのブースターbooster (pharmacokinetic enhancer)ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター）は、すでに安定した免疫学的記憶が確立した状態への追加刺激になる。早すぎるブースターbooster (pharmacokinetic enhancer)ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター）はまだエフェクター期effector phaseエフェクター期（effector phase）effector phase（エフェクター期）にある段階への刺激にすぎず、免疫学的記憶の安定化には時間を要するため、この過程を尊重しない早期追加接種は本来の効果を得られない。

②発熱・感染症罹患中のワクチン接種は禁忌

⚠️ 発熱時のワクチン接種は「炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）環境」がエフェクター/記憶細胞バランスを歪める。 健常時のワクチン接種では、抗原が最小限の炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）環境で提示され、大きなエフェクター細胞effector cellsエフェクター細胞（effector cells）effector cells（エフェクター細胞）集団がゆっくり縮小しながら記憶細胞を形成する。発熱・感染中は炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）が過剰な環境となり、この正常なバランスが崩れる——これが発熱時接種を避けるべき理由。

③乳児・高齢者でのワクチン接種の困難

💡 これが「生ワクチンは生後9か月未満、不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）は生後6週未満で使わない」という規則の根拠。 母体抗体が完全に消失する前に生弱毒化ワクチンlive-attenuated vaccine生弱毒化ワクチン（live-attenuated vaccine）live-attenuated vaccine（生弱毒化ワクチン）を接種すると、母体抗体が病原体の増殖・エピトープ認識epitope recognitionエピトープ認識（epitope recognition）epitope recognition（エピトープ認識）を妨げてしまう。乳児・高齢者への対策としては、アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）の最適化（B細胞活性化・リンパ節への遊走促進）、抗原量の増加（B細胞活性化・胚中心germinal center胚中心（germinal center）germinal center（胚中心）形成の増加）、反復接種・ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer)ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター）（ナイーブB細胞naive B cellナイーブB細胞（naive B cell）naive B cell（ナイーブB細胞）のリンパ節遊走、記憶細胞の分化・生存）が有効な戦略になる。

集団免疫

⭐ ワクチン接種を拒否する人は、集団全体を危険にさらす——集団免疫Herd immunity集団免疫（Herd immunity）Herd immunity（集団免疫）の数理。 ワクチンの効果は接種率vaccination coverage接種率（vaccination coverage）vaccination coverage（接種率）に強く依存する。95%を超える接種率vaccination coverage接種率（vaccination coverage）vaccination coverage（接種率）があれば麻疹の流行は起こらない。しかし接種率vaccination coverage接種率（vaccination coverage）vaccination coverage（接種率）が高いこと自体が「自然感染による追加免疫（ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer)ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター））の機会」を消失させるという新しい状況を生んでいる——かつては流行時の無症状暴露が天然のブースターbooster (pharmacokinetic enhancer)ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター）として働いていたが、流行がなくなった今、新たなブースターbooster (pharmacokinetic enhancer)ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター）戦略が必要になるかもしれない。

麻疹ワクチンをめぐる事実と俗説： ヨーロッパ（世界）で麻疹の流行が再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）しており、ウクライナだけで2018年12月〜2019年6月に55,300例（成人25,987例、小児29,316例）、2019年にはWHO管内で9万例・37死亡・48か国に及んだ。

⚠️ MMRワクチンMMR vaccineMMRワクチン（MMR vaccine）MMR vaccine（MMRワクチン）と自閉症の関連は、5研究・125万人超の児童を対象としたメタ解析Meta-analysisメタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析）でオッズ比odds ratio, ORオッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比）1.0——関連なし。 ワクチン傷害補償プログラムVaccine Injury Compensation Program (VICP)ワクチン傷害補償プログラム（Vaccine Injury Compensation Program (VICP)）Vaccine Injury Compensation Program (VICP)（ワクチン傷害補償プログラム）への申し立ての多くは、DTPワクチンと脳症、チメロサールthimerosalチメロサール（thimerosal）thimerosal（チメロサール）と自閉症という、注目を集めやすい主張から生じたものだった。「麻疹ワクチン接種後もまれに麻疹に罹る」という事実が、誤って「ワクチンは無意味」という結論conclusion結論（conclusion）conclusion（結論）に利用されがちだが、接種率vaccination coverage接種率（vaccination coverage）vaccination coverage（接種率）低下による流行再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）という現実が、ワクチンの重症疾患予防prevent disease疾患予防（prevent disease）prevent disease（疾患予防）効果を裏付けている。

COVID-19ワクチンの新技術

SARS-CoV-2の流行は、RNAワクチンとウイルスベクターviral vectorsウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター）ワクチンという新しいワクチンプラットratラット（rat）rat（ラット）フォームを実用段階へ押し上げた。

mRNAワクチンの利点と技術的工夫

💡 mRNAワクチンは「病原体を使わない、しかもDNAに組み込まれないワクチン」。 RNA合成はタンパク質・病原体を用いた製造よりはるかに簡単・安価・迅速。ワクチン中に病原体そのものは存在せず（I型過敏反応のリスクは低い）、マウスでは9週間以上持続するB細胞応答・長寿命形質細胞・記憶B細胞memory B cell記憶B細胞（memory B cell）memory B cell（記憶B細胞）の誘導が確認されている。ゲノムへの組み込みリスクがない（RNAであってDNAではない）という点で、実質的に「長期的影響のない遺伝子治療」と表現できる。これまでのところ新しい変異株variant strain変異株（variant strain）variant strain（変異株）（例：G614）も、誘導された抗体で認識され続けている。

Pfizer/BioNTechの技術的工夫： 化学修飾chemical modification化学修飾（chemical modification）chemical modification（化学修飾）された非自己増幅型RNAを脂質ナノ粒子lipid nanoparticle (LNP)脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle (LNP)）lipid nanoparticle (LNP)（脂質ナノ粒子）で輸送する。mRNAにはメチルシュードウリジンpseudouridineシュードウリジン（pseudouridine）pseudouridine（シュードウリジン）（Ψ）（人工的な一本鎖RNAsingle-stranded RNA一本鎖RNA（single-stranded RNA）single-stranded RNA（一本鎖RNA）への抗ウイルス応答を回避）、GCコドン最適化（翻訳効率化）、ポリA尾部（翻訳の安定化）などの工夫が施されている。LNPはリポソームliposomeリポソーム（liposome）liposome（リポソーム）とは異なり、mRNAを保護・輸送し、エンドソームendosomeエンドソーム（endosome）endosome（エンドソーム）から細胞質への脱出を助ける——RNAとLNPの両方がアジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）様の性質をもつ可能性がある。

ウイルスベクターワクチン：Sputnik Vの2ベクター戦略

Sputnik Vは2種類の異なる非複製型non-replicating非複製型（non-replicating）non-replicating（非複製型）アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス）を、それぞれ初回接種・追加接種に用いる2ベクター方式のワクチン。アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス）（しばしば普通感冒common cold普通感冒（common cold）common cold（普通感冒）の原因）は導入遺伝子発現の強力なベクターだが、既存の免疫（アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス）への既往感染past infection既往感染（past infection）past infection（既往感染）歴）がベクターの効果を弱めうるという弱点がある。

⭐ この弱点への解決策が「2つの異なるベクターを使う」という発想。 ガマレヤ研究所は初回接種と追加接種に異なる2種類のアデノウイルスベクターadenoviral vectorアデノウイルスベクター（adenoviral vector）adenoviral vector（アデノウイルスベクター）を用いることでこの問題を回避した（Sputnik V）。アストラゼネカはチンパンジー由来アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス）（ヒトでの既存免疫が少ない）を用いることで同じ問題に対処している。

まとめ

• HBV血清学は急性感染（HBsAg+/抗HBc IgM+）・自然治癒（抗HBc IgG+/抗HBs IgG+）・ワクチン接種済み（抗HBc陰性/抗HBs IgG+）を明確に区別でき、抗HBc抗体の有無が自然感染とワクチンを見分ける鍵になる。急性感染は新生児で90%が慢性化するなど、年齢依存的にリスクが大きく異なる。
• ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer)ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター）の早すぎる接種、発熱時の接種は避けるべきで、乳児（母体抗体の残存）・高齢者（ナイーブB細胞naive B cellナイーブB細胞（naive B cell）naive B cell（ナイーブB細胞）減少）にはアジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）最適化・増量・反復接種という対策が有効。
• 集団免疫Herd immunity集団免疫（Herd immunity）Herd immunity（集団免疫）は接種率vaccination coverage接種率（vaccination coverage）vaccination coverage（接種率）95%超で成立するが、流行消失により自然な追加免疫の機会も失われるという新しい課題を生んでいる。MMRワクチンMMR vaccineMMRワクチン（MMR vaccine）MMR vaccine（MMRワクチン）と自閉症の関連はメタ解析Meta-analysisメタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析）で否定されている。
• COVID-19はmRNA・ウイルスベクターviral vectorsウイルスベクター（viral vectors）viral vectors（ウイルスベクター）・不活化・組換えタンパクという4つのワクチンプラットratラット（rat）rat（ラット）フォームを実用化させ、mRNAワクチンの化学修飾chemical modification化学修飾（chemical modification）chemical modification（化学修飾）（Ψ修飾等）やSputnik Vの2ベクター戦略など、既存の免疫学的原理（11-3-immunization-and-vaccination-i参照）を応用した技術的工夫がその実用化を支えている。