免疫付与とワクチン接種 I

🧠 ワクチン開発の難しさは「抗原を選ぶ」「量を決める」「アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）を選ぶ」「投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）を選ぶ」という4つの変数variables変数（variables）variables（変数）すべてを最適化しなければならない点に集約される、と読む。 エドワード・ジェンナーEdward Jennerエドワード・ジェンナー（Edward Jenner）Edward Jenner（エドワード・ジェンナー）の種痘smallpox vaccination種痘（smallpox vaccination）smallpox vaccination（種痘）（1796年）が原点。能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫）（active immunization：長い潜時Latency潜時（Latency）Latency（潜時）・長期記憶・予防向け）と受動免疫（passive immunization：即効性fast-acting (rapid-onset)即効性（fast-acting (rapid-onset)）fast-acting (rapid-onset)（即効性）・記憶なし・緊急対応向け）という対照的な2つの戦略があり、ワクチンの型（生ワクチン・不活化ワクチンinactivated vaccine不活化ワクチン（inactivated vaccine）inactivated vaccine（不活化ワクチン）・サブユニット・結合型）はそれぞれ異なるトレードオフtrade-offトレードオフ（trade-off）trade-off（トレードオフ）をもつ。

成功する免疫付与の4つの前提条件

①適切な抗原/エピトープの選択（エピトープ構造・MHC結合性・サイズ）、②至適用量optimal dose至適用量（optimal dose）optimal dose（至適用量）の決定、③効果的なアジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）の選択、④最適な投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）の選択——これらすべてを満たさなければならないことが、良いワクチン開発に長い時間を要する理由。

エピトープの構造とハプテン+担体

抗原には線状エピトープlinear epitope線状エピトープ（linear epitope）linear epitope（線状エピトープ）と立体構造エピトープconformational epitope立体構造エピトープ（conformational epitope）conformational epitope（立体構造エピトープ）があり、どちらが「最良」かは病原体による。ハプテンhaptenハプテン（hapten）hapten（ハプテン）単独では非免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）だが、担体と結合すると免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）を獲得する——生成されるポリクローナル抗体polyclonal antibodyポリクローナル抗体（polyclonal antibody）polyclonal antibody（ポリクローナル抗体）は、担体特異的・ハプテンhaptenハプテン（hapten）hapten（ハプテン）特異的・ハプテンhaptenハプテン（hapten）hapten（ハプテン）+担体複合体特異的の3種に分かれる。

⚠️ 中和できるかどうかは「どのエピトープを認識する抗体か」で決まる。 特定のエピトープを認識する抗体だけが病原体を完全に中和できる（中和機序：排除、標的細胞target cell標的細胞（target cell）target cell（標的細胞）結合の阻害、病原体のライフサイクル妨害等）。理想だが完全には到達できない目標は無菌免疫sterile immunity無菌免疫（sterile immunity）sterile immunity（無菌免疫）（例：麻疹）——多くのワクチンは感染を完全に防ぐのではなく、重症化を防ぐにとどまる。

抗原用量の効果

💡 低用量抗原は「排除」ではなく「Treg活性化」に偏る——量が質を決める。 低用量の抗原は、ペプチド-MHC-TCR結合が不釣り合いに多い一方で共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）結合が少ない状況を作り、Th0細胞よりも高い抗原アビディティavidityアビディティ（avidity）avidity（アビディティ）のTCRをもつTreg細胞を優先的に活性化する——同じ抗原でも用量次第で、免疫を「引き出す」方向にも「抑える」方向にも働きうる。

アジュバントの必要性と機序

抗原単独では、時間とともに酵素分解enzymatic degradation酵素分解（enzymatic degradation）enzymatic degradation（酵素分解）を受けて消失する。細胞がエンドサイトーシスで抗原を取り込みMHCで提示しても、共刺激シグナルcostimulatory signal共刺激シグナル（costimulatory signal）costimulatory signal（共刺激シグナル）がなければアネルギーanergyアネルギー（anergy）anergy（アネルギー）が生じる——さらに、その抗原が再循環recycling再循環（recycling）recycling（再循環）中の抗原特異的antigen-specific抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的）T/B細胞と出会う確率自体が極めて低い。

⭐ アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）の仕事は「炎症を起こして抗原提示の条件を整える」こと。 アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）は自然免疫刺激を介して共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）分子の発現を上昇させ、抗原提示に最適な条件を作り出す。結果として生じる炎症が、抗原認識の可能性を大きく高める——精製purification精製（purification）purification（精製）抗原だけを接種しても、免疫系の「危険信号red flags危険信号（red flags）red flags（危険信号）」が欠けていれば十分な応答は起こらない。

アジュバントの種類

投与経路の違い

皮下・皮内・筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内）・腹腔内・経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）では、免疫応答の性質そのものが異なる。

⭐ 皮下/筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内）はリンパ節応答、経口/経鼻は粘膜応答——「入り口」が免疫の性格を決める。 皮下免疫後約7〜9日で所属リンパ節に抗原特異的antigen-specific抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的）T細胞が出現し、腹腔内免疫後約1〜2週間で脾臓に抗原特異的antigen-specific抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的）B細胞が出現し末梢血中抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）が上昇する。経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）された異種heterologous異種（heterologous）heterologous（異種）タンパクには通常経口寛容oral tolerance経口寛容（oral tolerance）oral tolerance（経口寛容）が成立する（食物・常在細菌叢microbiota常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢）タンパクへの寛容と同じ機序）——それでも一部の病原体（例：ロタウイルスrotavirusロタウイルス（rotavirus）rotavirus（ロタウイルス））では経口免疫が必要かつ可能。

樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）由来のIL-12はTh1（IFN-γ・IL-2）とIgG（貪食・補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化））を誘導し、TGF-β1への応答はTreg+Th2とIgA（病原性因子・接着の阻害、中和）を誘導する——同じ抗原でも局所の微小環境によって異なる免疫応答が起こる。血流・体液経由で拡がる病原体（例：B型肝炎ウイルス）には全身性の防御が、粘膜バリアmucosal barrier粘膜バリア（mucosal barrier）mucosal barrier（粘膜バリア）に沿って拡がる病原体（例：ポリオウイルスpoliovirusポリオウイルス（poliovirus）poliovirus（ポリオウイルス））には粘膜免疫がそれぞれ対応する。

能動免疫 vs 受動免疫

受動免疫の例： B型肝炎免疫グロブリン（曝露後予防、周産期感染perinatal infection周産期感染（perinatal infection）perinatal infection（周産期感染）予防）、狂犬病rabies狂犬病（rabies）rabies（狂犬病）免疫グロブリン（曝露後予防）、破傷風免疫グロブリン（創傷予防・治療）、ヘビ毒snake venomヘビ毒（snake venom）snake venom（ヘビ毒）抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）、重症COVID-19（ソトロビマブsotrovimabソトロビマブ（sotrovimab）sotrovimab（ソトロビマブ）、チキサゲビマブ+シルガビマブ）。

予防接種の基本概念

予防接種Vaccination予防接種（Vaccination）Vaccination（予防接種）（抗原Aの投与）＝一次免疫応答primary immune response一次免疫応答（primary immune response）primary immune response（一次免疫応答）を誘導し、後の感染/ブースターbooster (pharmacokinetic enhancer)ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)）booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター）が二次免疫応答secondary immune response二次免疫応答（secondary immune response）secondary immune response（二次免疫応答）を誘導する。予防接種Vaccination予防接種（Vaccination）Vaccination（予防接種）の目標は血清防御seroprotection血清防御（seroprotection）seroprotection（血清防御）——良いワクチンは抗体産生・記憶細胞形成に加え長寿命形質細胞を生み、血中抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）が持続する（すべてのワクチンに当てはまるわけではない）。

ワクチンの種類

⭐ 黄熱yellow fever黄熱（yellow fever）yellow fever（黄熱）病ワクチンは「生ワクチンの成功例」の代表格。 弱毒生病原体・強いPAMP効果・CD8+T細胞とB細胞双方の記憶を誘導し、単回接種で40年以上の防御を与える——ただし稀に（1:250,000）黄熱yellow fever黄熱（yellow fever）yellow fever（黄熱）病の症状が発現し、その場合の致死率は50%に達する。1937年にMax Theilerが開発し、1951年にノーベル賞を受賞した。

💡 結合型ワクチンconjugate vaccine結合型ワクチン（conjugate vaccine）conjugate vaccine（結合型ワクチン）は「T非依存性抗原にT依存性のふりをさせる」トリック。 多糖抗原（T非依存性）をトキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）ペプチド（強い免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）をもつT依存性抗原）に人工的に結合させることで、IgMだけでなくIgGを誘導するT細胞依存性T-cell dependentT細胞依存性（T-cell dependent）T-cell dependent（T細胞依存性）応答に転換できる——乳児・高齢者・無脾症asplenia無脾症（asplenia）asplenia（無脾症）患者など、通常は多糖抗原への応答が弱い集団に特に有効な戦略（例：インフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌）b型、髄膜炎菌、肺炎球菌）。

まとめ

• 良いワクチンの開発には抗原/エピトープ選択・至適用量optimal dose至適用量（optimal dose）optimal dose（至適用量）・アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）・投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）という4条件すべての最適化が必要で、これが開発に時間を要する理由。
• 低用量抗原はTreg優位の応答を、アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）による炎症は抗原提示・共刺激costimulation共刺激（costimulation）costimulation（共刺激）分子発現を促進し免疫を成立させる。投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）（皮下/筋注 vs 経口/経鼻）は最終的な免疫応答の性質（リンパ節応答 vs 粘膜応答、Th1/IgG vs Treg・Th2/IgA）を左右する。
• 能動免疫active immunization能動免疫（active immunization）active immunization（能動免疫）（長い潜時Latency潜時（Latency）Latency（潜時）・長期記憶・予防向け）と受動免疫（即時防御・記憶なし・緊急対応向け）は対照的な戦略で、臨床適応clinical uses臨床適応（clinical uses）clinical uses（臨床適応）が明確に異なる。
• ワクチンは生弱毒化attenuation弱毒化（attenuation）attenuation（弱毒化）・死滅不活化・トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）・多糖体・結合型に分類され、それぞれ効果の持続性・対象集団study population対象集団（study population）study population（対象集団）・安全性プロファイルが異なる。黄熱yellow fever黄熱（yellow fever）yellow fever（黄熱）病ワクチン（生ワクチンの成功例）と結合型ワクチンconjugate vaccine結合型ワクチン（conjugate vaccine）conjugate vaccine（結合型ワクチン）（T非依存性抗原の弱点克服）がその好例。