Immunology · 11.2

生物学的製剤治療 II

Biological therapies II

タグ: W8Seminar / 演習
疾患: 分類不能型免疫不全症

🧠 11-1-biological-therapies-iのモノクローナル抗体療法を土台に、ここでは「抗体以外の免疫療法」（IVIG・サイトカイン療法・アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）療法・ウイルス療法・細胞療法）と、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）の骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）という新しい症例を通して学ぶ。骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）症例では、腫瘍細胞と骨芽細胞・破骨細胞が作る「悪循環」が、デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）（抗RANKL抗体anti-RANKL antibody抗RANKL抗体（anti-RANKL antibody）anti-RANKL antibody（抗RANKL抗体））という標的療法の合理性を説明する好例になる。

その他の免疫療法（5つのカテゴリー）

①IVIG、②治療用タンパク質（サイトカイン療法）、③アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）ベース免疫療法、④ウイルス療法、⑤免疫細胞immune cell免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞）ベース療法。

IVIG（静注免疫グロブリン療法）

数千人のドナーから集めたヒト多価IgGを、液性免疫応答Humoral immune response液性免疫応答（Humoral immune response）Humoral immune response（液性免疫応答）の補充・再構築remodel再構築（remodel）remodel（再構築）のために投与する。適応：免疫不全（CVID、XLAなど）、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、一部の急性感染症。機序：ADCC、受容体遮断receptor blockade受容体遮断（receptor blockade）receptor blockade（受容体遮断）、免疫調節、IgGの補充、自己抗体の中和。

💡 IVIGは重症COVID-19にも応用が検討された。 米国・イラン・中国での臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）を通じ、IVIGの新型コロナウイルス感染症における作用機序の可能性が検討された——1つの治療法が複数の疾患文脈で試される、生物学的製剤の柔軟性を示す例。

サイトカイン療法：組換えIL-2

アルデスロイキンaldesleukinアルデスロイキン（aldesleukin）aldesleukin（アルデスロイキン）は組換えヒトIL-2で、転移性メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）・転移性腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）に適応。機序：CTL・NK細胞の生存性・活性を高め、腫瘍関連マクロファージtumor-associated macrophage腫瘍関連マクロファージ（tumor-associated macrophage）tumor-associated macrophage（腫瘍関連マクロファージ）の活性、TNF・IL-1・IFN-γ産生を促進する。

アジュバント療法：BCGによる膀胱癌治療

弱毒化attenuation弱毒化（attenuation）attenuation（弱毒化）牛結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌）の細胞壁成分であるBCGは、表在性膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）に適応。機序：PRR活性化による強力な急性局所炎症、肉芽腫形成granuloma formation肉芽腫形成（granuloma formation）granuloma formation（肉芽腫形成）、サイトカイン放出、NK・CTL・マクロファージ介在性細胞傷害。

⭐ 「その場でワクチンを作る」——in situワクチン接種という発想。 アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）を腫瘍局所に直接投与することで、免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）の低い腫瘍に対しても効果的な免疫応答を誘導できる——腫瘍そのものを「抗原プール」として利用し、患者自身の体内でワクチンを成立させる戦略。

腫瘍溶解性ウイルス療法

遺伝子改変単純ヘルペスウイルスgenetically modified herpes simplex virus遺伝子改変単純ヘルペスウイルス（genetically modified herpes simplex virus）genetically modified herpes simplex virus（遺伝子改変単純ヘルペスウイルス）は、ステージStageステージ（Stage）Stage（ステージ）III〜IV転移性メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）に適応。

💡 腫瘍溶解oncolysis腫瘍溶解（oncolysis）oncolysis（腫瘍溶解）性ウイルスは「4つの仕事」を同時にこなす。 ①腫瘍細胞選択的なウイルス複製、②HSV誘導性inducibility誘導性（inducibility）inducibility（誘導性）の腫瘍溶解oncolysis腫瘍溶解（oncolysis）oncolysis（腫瘍溶解）、③腫瘍細胞での抗原提示増強、④ウイルスがヒトGM-CSF遺伝子を発現し樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）の成熟を刺激→Th/Tc応答を誘導——直接的な溶解効果と免疫誘導効果を1つのウイルスに統合した設計。

樹状細胞ベースの能動免疫療法：Provenge

転移性・ホルモン抵抗性前立腺癌に適応する、最初に承認された腫瘍ワクチン型免疫療法。患者自身の血液アフェレーシスapheresisアフェレーシス（apheresis）apheresis（アフェレーシス）から自己樹状細胞dendritic cell樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞）を単離し、前立腺特異抗原prostate-specific antigen (PSA)前立腺特異抗原（prostate-specific antigen (PSA)）prostate-specific antigen (PSA)（前立腺特異抗原）PAP（前立腺酸性ホスファターゼ）とGM-CSFの融合タンパクを負荷、DC自家移植autograft自家移植（autograft）autograft（自家移植）として患者に戻すことで、抗PAP Th/Tc応答を誘導する。

症例：多発性骨髄腫の骨病変

激しい腰痛low back pain腰痛（low back pain）low back pain（腰痛）・びまん性骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）、半年で15kgの体重減少、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、頻回の発熱——多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）（10-2-immunoserology-methods-iの症例も参照）。骨X線では骨融解性病変（“pepper pot skull”＝胡椒瓶状頭蓋、骨髄腫の特徴的所見Characteristic findings特徴的所見（Characteristic findings）Characteristic findings（特徴的所見））。

骨代謝回転の調節：RANK-RANKL-OPG軸

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloma cell'>骨髄腫細胞</span>がPTHrP・BMP・TGF-β・VEGF等を分泌"]
  A --> B["骨芽細胞が活性化しRANKL発現増加"]
  B --> C["RANKL-RANK結合 → 破骨細胞の活性化"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone erosion'>骨破壊</span>・Ca²⁺放出"]
  D --> E["放出された<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>が腫瘍細胞の定着・増殖を促進"]
  E --> A

⚠️ これは「骨転移bone metastasis骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移）の悪循環」——腫瘍と骨がお互いを増悪させる正のフィードバックループcroupクループ（croup）croup（クループ）。破骨細胞の活性化は骨破壊bone erosion骨破壊（bone erosion）bone erosion（骨破壊）症状を起こすだけでなく、骨破壊bone erosion骨破壊（bone erosion）bone erosion（骨破壊）で放出される増殖因子growth factor増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子）が腫瘍細胞の定着（コロニー形成colonizationコロニー形成（colonization）colonization（コロニー形成））・進行をさらに促進する——腫瘍が骨を壊し、壊れた骨が腫瘍を育てるという悪循環。オステオプロテゲリンosteoprotegerin (OPG)オステオプロテゲリン（osteoprotegerin (OPG)）osteoprotegerin (OPG)（オステオプロテゲリン）はRANKLのデコイdecoyデコイ（decoy）decoy（デコイ）受容体（おとり受容体）として働き、この悪循環を断ち切る内因性のブレーキ役になっている。

デノスマブ：抗RANKLモノクローナル抗体

完全ヒト型fully human完全ヒト型（fully human）fully human（完全ヒト型）モノクローナル抗体（IgG2アイソタイプisotypeアイソタイプ（isotype）isotype（アイソタイプ））で、RANKLに高い特異性で結合し、TNF-α・TNF-β・TRAIL・CD40リガンドへの結合は検出されない（＝標的特異性が高い）。

⭐ 抗体の「ヒト化度」が上がるほど免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）は下がるが、ゼロにはならない。 マウス抗体で治療された患者の90%がHAMA（ヒト抗マウス抗体human anti-mouse antibodyヒト抗マウス抗体（human anti-mouse antibody）human anti-mouse antibody（ヒト抗マウス抗体））を産生、キメラ抗体chimeric antibodyキメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体）では50%がHACA（ヒト抗キメラ抗体chimeric antibodyキメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体））を産生、そして完全ヒト型抗体fully human antibody完全ヒト型抗体（fully human antibody）fully human antibody（完全ヒト型抗体）でさえ20%の患者がHAHA（ヒト抗ヒト抗体）を産生する——「完全ヒト化＝無反応non-response無反応（non-response）non-response（無反応）」ではないという重要な教訓（11-1-biological-therapies-iのHAMA問題をさらに掘り下げる形）。

臨床例clinical example臨床例（clinical example）clinical example（臨床例）： 臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）でデノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）投与を受けた患者は骨折を起こさず、骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）が治癒し、血清Ca値は2.3 mmol/L（基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）2.2〜2.7）に正常化、骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）も消失した。RANKL阻害はほかに閉経後骨粗鬆osteoporosis骨粗鬆（osteoporosis）osteoporosis（骨粗鬆）症、骨転移bone metastasis骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移）、がん治療誘発性骨減少症Osteopenia骨減少症（Osteopenia）Osteopenia（骨減少症）、骨巨細胞腫giant cell tumor of bone骨巨細胞腫（giant cell tumor of bone）giant cell tumor of bone（骨巨細胞腫）にも応用される。

まとめ

抗体以外の免疫療法にはIVIG（液性免疫humoral immunity液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫）の補充・自己抗体中和）、サイトカイン療法（IL-2によるCTL/NK活性化）、アジュバントadjuvantアジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント）療法（BCGによるPRR活性化・in situワクチン接種）、腫瘍溶解性ウイルス療法Oncolytic virotherapy腫瘍溶解性ウイルス療法（Oncolytic virotherapy）Oncolytic virotherapy（腫瘍溶解性ウイルス療法）（溶解効果＋免疫誘導の統合）、樹状細胞ベースワクチンdendritic cell-based vaccine樹状細胞ベースワクチン（dendritic cell-based vaccine）dendritic cell-based vaccine（樹状細胞ベースワクチン）がある。
多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫）の骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）は、腫瘍細胞と骨芽細胞・破骨細胞の間の「悪循環」（RANK-RANKL-OPG軸を介した骨破壊bone erosion骨破壊（bone erosion）bone erosion（骨破壊）→腫瘍増殖tumor growth腫瘍増殖（tumor growth）tumor growth（腫瘍増殖）促進→さらなる骨破壊bone erosion骨破壊（bone erosion）bone erosion（骨破壊））として理解でき、OPGはRANKLのデコイdecoyデコイ（decoy）decoy（デコイ）受容体としてこの悪循環を内因性に抑制する。
デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）（抗RANKL完全ヒト型抗体fully human antibody完全ヒト型抗体（fully human antibody）fully human antibody（完全ヒト型抗体））はこの悪循環を標的療法として断ち切るが、完全ヒト型抗体fully human antibody完全ヒト型抗体（fully human antibody）fully human antibody（完全ヒト型抗体）であっても20%の患者に抗薬物抗体HAHA抗薬物抗体（HAHA）HAHA（抗薬物抗体）が生じうるという事実は、抗体医薬antibody therapeutics抗体医薬（antibody therapeutics）antibody therapeutics（抗体医薬）の免疫原性immunogenicity免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性）がヒト化度に応じて減少はするが消失はしないことを示す。