生物学的製剤治療 I

🧠 免疫療法は「免疫系の細胞・分子そのものを治療の道具tool道具（tool）tool（道具）にする」という発想で読む——対象は免疫疾患に限らない。 エドワード・ジェンナーEdward Jennerエドワード・ジェンナー（Edward Jenner）Edward Jenner（エドワード・ジェンナー）（18世紀、天然痘smallpox天然痘（smallpox）smallpox（天然痘）ワクチン）がその歴史的原点。関節リウマチの症例を追うと、TNF阻害・IL-6阻害・B細胞除去という異なる標的療法が同じ疾患でも患者ごとに効果が違うという、精密医療precision medicine精密医療（precision medicine）precision medicine（精密医療）の核心が見えてくる。

免疫療法の分子カテゴリー

主な適応

モノクローナル抗体療法の原理と命名法

エフェクター機構： 免疫非依存性効果（受容体遮断receptor blockade受容体遮断（receptor blockade）receptor blockade（受容体遮断）、中和）、架橋を介したアポトーシス誘導apoptosis inductionアポトーシス誘導（apoptosis induction）apoptosis induction（アポトーシス誘導）。免疫複合体（イムノコンジュゲートconjugate (vaccine)コンジュゲート（conjugate (vaccine)）conjugate (vaccine)（コンジュゲート））では抗体自体が毒素・薬物・放射性同位体radioisotope (radioactive isotope)放射性同位体（radioisotope (radioactive isotope)）radioisotope (radioactive isotope)（放射性同位体）の運び手になる。

⚠️ マウス由来モノクローナル抗体は「治療薬自身が抗原になる」というジレンマを抱える。 短期的には過敏反応（アナフィラキシーショックanaphylactic shockアナフィラキシーショック（anaphylactic shock）anaphylactic shock（アナフィラキシーショック））、長期的には獲得免疫応答adaptive immune response獲得免疫応答（adaptive immune response）adaptive immune response（獲得免疫応答）による排除（HAMA：ヒト抗マウス抗体human anti-mouse antibodyヒト抗マウス抗体（human anti-mouse antibody）human anti-mouse antibody（ヒト抗マウス抗体））が問題になる。解決策は①ヒト化モノクローナル抗体humanized monoclonal antibodyヒト化モノクローナル抗体（humanized monoclonal antibody）humanized monoclonal antibody（ヒト化モノクローナル抗体）（遺伝子操作）、②抗体断片（Fab：特異的で小型・組織浸透性tissue penetration組織浸透性（tissue penetration）tissue penetration（組織浸透性）が良いが半減期が短い；Fc領域Fc regionFc領域（Fc region）Fc region（Fc領域）を欠くため非特異的結合aspecific binding非特異的結合（aspecific binding）aspecific binding（非特異的結合）が減少）の2通り。

モノクローナル抗体の命名法（接尾辞の意味）

がん免疫療法の実例

⭐ 免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI)免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬）は「ブレーキ役の分子を阻害してアクセルを踏ませる」薬。 CTLA-4阻害はCTLの抗腫瘍活性を増強（適応：メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）、前立腺癌、肺癌）。ニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）はPD-1/PD-L1阻害薬で、腫瘍微小環境tumor microenvironment腫瘍微小環境（tumor microenvironment）tumor microenvironment（腫瘍微小環境）内で抑制されていたT細胞応答を解放する（適応：転移性メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）・非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌））。

トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）（ハーセプチンHerceptinハーセプチン（Herceptin）Herceptin（ハーセプチン））： ヒト化抗HER2/neu抗体。HER2/neu陽性乳癌・転移性胃癌に適応。作用機序は①抗腫瘍性ADCC、②HER2/neu増殖因子受容体growth factor receptor増殖因子受容体（growth factor receptor）growth factor receptor（増殖因子受容体）の遮断、③（細胞傷害性物質と結合させたKadcylaの場合）薬物複合体による直接殺傷——同じ標的分子に対して3つの異なる攻撃様式を組み合わせられる好例。

二重特異性抗体bispecific antibody二重特異性抗体（bispecific antibody）bispecific antibody（二重特異性抗体）： 抗CD3/抗EpCAMepithelial cell adhesion moleculeEpCAM（epithelial cell adhesion molecule）epithelial cell adhesion molecule（EpCAM）抗体は、EpCAMepithelial cell adhesion moleculeEpCAM（epithelial cell adhesion molecule）epithelial cell adhesion molecule（EpCAM）陽性腫瘍細胞とCD3陽性T細胞（またはFc受容体をもつNK細胞・DC）を物理的に橋渡しし、抗腫瘍性のCTL溶解・ADCCを誘導する——1つの抗体分子で2種類の細胞を「引き合わせる」設計。

移植・自己免疫・リンパ系腫瘍への応用

アレムツズマブalemtuzumabアレムツズマブ（alemtuzumab）alemtuzumab（アレムツズマブ）： 抗CD52モノクローナル抗体。骨髄・腎移植前の免疫抑制的前処置immunosuppressive conditioning免疫抑制的前処置（immunosuppressive conditioning）immunosuppressive conditioning（免疫抑制的前処置）、多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）、慢性リンパ性白血病chronic lymphocytic leukemia, CLL慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病）に適応。CD52陽性成熟リンパ球を標識し、ADCC・補体介在性complement-mediated補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性）溶解で除去する。

感染症に対する抗体療法

抗毒素antitoxin抗毒素（antitoxin）antitoxin（抗毒素）ヒト抗体はクロストリジウム・ディフィシルClostridium difficileディフィシル（Clostridium difficile）Clostridium difficile（ディフィシル）による下痢の再発予防に用いられ、毒素を中和する。

慢性炎症性疾患へのサイトカイン標的療法

💡 ウステキヌマブustekinumabウステキヌマブ（ustekinumab）ustekinumab（ウステキヌマブ）は「1つの抗体で2つのサイトカインを同時に中和する」設計上の妙。 ヒト型抗p40抗体は、IL-12とIL-23が共有するp40サブユニットを標的とすることで、両方のサイトカインを同時に中和する（適応：乾癬）——共通部品を狙うことで一石二鳥を実現する発想。

ナタリズマブnatalizumabナタリズマブ（natalizumab）natalizumab（ナタリズマブ）： ヒト化抗インテグリンintegrinインテグリン（integrin）integrin（インテグリン）α4（ITGA4）抗体。クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）・多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）に適応。T細胞の脳へのホーミングhomingホーミング（homing）homing（ホーミング）（ITGA4β1-VCAM1経路）と腸へのホーミングhomingホーミング（homing）homing（ホーミング）（ITGA4β7-MAdCAM-1経路）の両方を遮断する。

詳細症例：関節リウマチへの生物学的製剤治療

32歳女性、指・手関節の対称性疼痛。検査：ESR 84（正常<20）、CRP 42（正常<5）、RF 381（正常<20）、抗CCP抗体anti-cyclic citrullinated peptide antibody抗CCP抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody）anti-cyclic citrullinated peptide antibody（抗CCP抗体）2841（正常<20）——関節リウマチと診断（08-3-screening-methods-for-autoantibodies参照）。

flowchart TD
  A["第1段階：メトトレキサート（週1回）＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corticosteroids'>コルチコステロイド</span>（毎日）"]
  A --> B["3か月後：ESR62・CRP18に改善するもRF/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-citrullinated protein antibody'>ACPA</span>は不変<br>（疾患活動性と相関しない）"]
  B --> C["第2段階：抗TNF-α抗体（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adalimumab'>アダリムマブ</span>）→無効"]
  C --> D["第3段階：抗IL-6抗体（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tocilizumab'>トシリズマブ</span>）→無効"]
  D --> E["第4段階：B細胞除去抗体（リツキシマブ）→著効<br>年次経過観察：無症状、ESR4・CRP0.8"]

⭐ TNF-αは関節リウマチ病態の中心的なハブhubハブ（hub）hub（ハブ）分子。 滑膜細胞synoviocyte滑膜細胞（synoviocyte）synoviocyte（滑膜細胞）・T細胞・マクロファージが産生する炎症促進性pro-inflammatory炎症促進性（pro-inflammatory）pro-inflammatory（炎症促進性）メディエーターであるTNFは、接着分子adhesion molecules接着分子（adhesion molecules）adhesion molecules（接着分子）・ケモカインchemokineケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン）発現による白血球動員、プロテアーゼ産生による基質分解を引き起こす——だからこそ抗TNF療法が主要な治療標的になる。しかしこの症例では抗TNF療法が無効だった、という点が重要な教訓を含む。

抗TNF療法の有害事象： 過敏反応、腫瘍発生、肝合併症、SLE、うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）、感染症（細菌・ウイルス・真菌感染が増加、特に上気道感染upper respiratory tract infection上気道感染（upper respiratory tract infection）upper respiratory tract infection（上気道感染）が最多、結核リスク上昇に注意）。

抗IL-6療法（トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ））： 急性期反応Acute phase reaction, APR急性期反応（Acute phase reaction, APR）Acute phase reaction, APR（急性期反応）を直接抑制する。有害事象：感染症、肝毒性、好中球減少、血小板減少、脂質パラメータParameterパラメータ（Parameter）Parameter（パラメータ）変化（心血管リスク？）、憩室炎diverticulitis憩室炎（diverticulitis）diverticulitis（憩室炎）、アレルギー。

💡 同じ薬（トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ））が全く異なる病態（重症COVID-19）にも転用された。 COVID-19重症患者の末梢血にはCD14+CD16+表現型の炎症性単球が増加し、集中治療室intensive care unit (ICU)集中治療室（intensive care unit (ICU)）intensive care unit (ICU)（集中治療室）の重症患者ほどその集団が大きい——トシリズマブtocilizumabトシリズマブ（tocilizumab）tocilizumab（トシリズマブ）治療は重症COVID-19の死亡率低下に有効であることが示されている。関節リウマチ用に開発された薬が、全く異なる急性炎症acute inflammation急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症）性疾患にも応用された好例。

B細胞除去療法（リツキシマブ、抗CD20）： B細胞を枯渇させることで抗体産生と関節局所での抗原提示（APC機能）を断つ。ADCC・補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）・アポトーシスを介して作用する。この症例ではリツキシマブが唯一著効し、コルチコステロイドcorticosteroidsコルチコステロイド（corticosteroids）corticosteroids（コルチコステロイド）も不要になった——同じ疾患でも標的によって反応性が大きく異なることを示す。

アバタセプト：CTLA4-Ig融合タンパク

CTLA4の細胞外ドメインextracellular domain細胞外ドメイン（extracellular domain）extracellular domain（細胞外ドメイン）（B7結合ドメイン）をIgG1のFc部分Fc regionFc部分（Fc region）Fc region（Fc部分）に融合させた可溶性CTLA4-Igは、B7に結合してCD28-B7相互作用を遮断し、T細胞応答を抑制する（05-2-t-lymphocytes-and-the-cell-mediated-immune-responseのCTLA-4チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）と同一原理を治療に応用したもの）。

標的療法の疾患特異性

⚠️ 同じサイトカインを標的にしても、疾患ごとに効く・効かないが大きく異なる——「1つの薬が万能ではない」ことの証明。 抗TNF療法はRA・脊椎関節炎spondyloarthritis, SpA脊椎関節炎（spondyloarthritis, SpA）spondyloarthritis, SpA（脊椎関節炎）・乾癬・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）に広く有効だが、抗IL-6療法・B細胞除去・アバタセプトabataceptアバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト）はRAに強く効く一方で他疾患にはほとんど効果がない。逆にIL-12/23阻害は乾癬・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）に有効だがRAには無効、IL-17阻害は脊椎関節炎spondyloarthritis, SpA脊椎関節炎（spondyloarthritis, SpA）spondyloarthritis, SpA（脊椎関節炎）・乾癬に有効な一方クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）を悪化させうる——標的分子ごとに疾患特異的disease-specific疾患特異的（disease-specific）disease-specific（疾患特異的）な「相性」が存在し、同じ「炎症性疾患」という括りでも機序の違いが治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）を左右する。

まとめ

• 免疫療法は低分子・モノクローナル抗体・治療用タンパク質・ワクチン/IVIG・細胞療法の5カテゴリーからなり、免疫疾患・がん・感染症など幅広く応用される。
• モノクローナル抗体療法はマウス由来抗体のHAMA問題を、ヒト化・抗体断片化fragmentation断片化（fragmentation）fragmentation（断片化）で克服してきた。命名法Nomenclature命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法）の接尾辞がその由来を示す。
• がん免疫療法はチェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）阻害（CTLA-4・PD-1/PD-L1）、標的特異的ADCC（トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ））、二重特異性抗体bispecific antibody二重特異性抗体（bispecific antibody）bispecific antibody（二重特異性抗体）など多様な機序をもつ。
• RA症例はメトトレキサート→抗TNF（無効）→抗IL-6（無効）→B細胞除去（著効）という治療歴を通じ、同じ疾患でも患者ごとに最適な標的が異なることを示す。TNFはRA病態の中心だが、抗TNF療法が万人に効くわけではない。
• 標的療法の効果は疾患ごとに大きく異なり（例：IL-17阻害は脊椎関節炎spondyloarthritis, SpA脊椎関節炎（spondyloarthritis, SpA）spondyloarthritis, SpA（脊椎関節炎）に有効だがクローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）を悪化させうる）、精密医療precision medicine精密医療（precision medicine）precision medicine（精密医療）的なアプローチの必要性を裏付ける。