Bcl-2スーパーファミリーの構成因子とさまざまなアポトーシス経路における役割、「生存シグナル」

🧠 Bcl-2ファミリーは「死ぬか生きるか」を綱引きで決める3チームからなる——促進派の実行部隊（Bak/Bax、孔を開ける）、それを抑え込む抗アポトーシス派（Bcl-2、Bcl-XL）、そして抗アポトーシス派だけを狙い撃ちする「BH3only」刺客たちである。 BH3onlyタンパク質の基本の働き方は、Bak/Baxを普段抑えている抗アポトーシスタンパク質を無力化してBak/Baxの抑制を解除するという、間接的な二段階の解放機構である（ただしBid・Bimなど一部はBak/Baxを直接活性化もする——本文の⚠️参照）。細胞のデフォルトは「死ぬこと」であり、生存シグナルsurvival signal 生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル） は絶えずこの綱引きを抗アポトーシス側へ引き戻し続けなければならない、という前提がこの単元全体を貫く。

Bcl-2ファミリーとアポトーシスの内因性経路

Bcl-2ファミリーのタンパク質は、アポトーシスの内因性経路 endogenous pathway 内因性経路（endogenous pathway） endogenous pathway（内因性経路） の主要な調節因子クラスである。シトクロムcytochrome シトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム） cなどのミトコンドリアタンパク質の細胞質への放出を制御することで内因性経路 endogenous pathway 内因性経路（endogenous pathway） endogenous pathway（内因性経路） を調節する。Bcl-2ファミリーには異なるクラスがある：

促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）・抑制性タンパク質は様々な組み合わせで互いに結合しヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） を形成でき、この中で2つのタンパク質は互いの機能を阻害する。促進性タンパク質pro-apoptotic protein 促進性タンパク質（pro-apoptotic protein）pro-apoptotic protein（促進性タンパク質） と抑制性タンパク質の活性のバランスが、内因性経路endogenous pathway 内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路） によって細胞が生きるか死ぬかを大きく決定する。

BakとBax（促進性タンパク質）

• BakとBaxはBcl-2ファミリーの主要なエフェクターであり、活性化されると孔を形成しシトクロム cytochrome シトクロム（cytochrome） cytochrome（シトクロム） c＋他のミトコンドリアタンパク質の放出を引き起こす
• Bak/Baxの活性化は、アポトーシスシグナルにより誘導される活性化「BH3only」タンパク質に依存する
• 「BH3only」タンパク質は促進性タンパク質 pro-apoptotic protein 促進性タンパク質（pro-apoptotic protein） pro-apoptotic protein（促進性タンパク質） であり、Bak/Baxを通常阻害している抗アポトーシスBcl-2タンパク質を阻害する→Bak/Baxが活性化される（加えてBid・Bim・Pumaは、Bak/Baxに直接結合して活性化する経路も持つ¹）
• Bakはミトコンドリア外膜 mitochondrial outer membrane ミトコンドリア外膜（mitochondrial outer membrane） mitochondrial outer membrane（ミトコンドリア外膜） に結合しているが、Baxは主に細胞質に位置し、活性化後にミトコンドリアへ転位する

Bcl-2とBcl-XL

• Bcl-2とBcl-XLは、ミトコンドリア外膜mitochondrial outer membrane ミトコンドリア外膜（mitochondrial outer membrane）mitochondrial outer membrane（ミトコンドリア外膜） の細胞質側表面に位置する抗アポトーシスタンパク質である
• 促進性タンパク質pro-apoptotic protein 促進性タンパク質（pro-apoptotic protein）pro-apoptotic protein（促進性タンパク質） に結合・阻害することで、タンパク質の不適切な放出を防ぐ
• 「BH3only」タンパク質が活性化されると、Bcl-2とBcl-XLを阻害する→Bak/Baxの活性化→シトクロム cytochrome シトクロム（cytochrome） cytochrome（シトクロム） c放出→アポトーシス

flowchart TD
  A["アポトーシス刺激"] --> B["BH3onlyタンパク質の活性化"]
  B --> C["Bcl-2・Bcl-XLの阻害"]
  C --> D["Bak/Baxの抑制解除・活性化"]
  D --> E["Bak/Baxの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial outer membrane'>ミトコンドリア外膜</span>への孔形成"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome'>シトクロム</span>c放出（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial outer membrane'>ミトコンドリア外膜</span>透過性亢進、MOMP）"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosome'>アポトソーム</span>形成→アポトーシス"]

💡 「BH3only」タンパク質の基本の働き方は、Bak/Baxを抑え込んでいる抗アポトーシスタンパク質（Bcl-2、Bcl-XL）を阻害するという間接的な二段階の機構でBak/Baxを解放することである——「敵の敵は味方」という綱引きの構造がこのファミリーの核心である。

⚠️ 「BH3onlyは決してBak/Baxを直接活性化しない」という言い方は、現在は正しくない。 1990年代の脱抑制 disinhibition 脱抑制（disinhibition） disinhibition（脱抑制） モデル（上の💡）に対し、2000年代に直接活性化モデルが加わり、いまはこの2つを合わせた統合モデルで理解する。BH3ドメインには2つの機能があり、多くのBH3ペプチドはBcl-xL/Mcl-1によるBax阻害を解除するだけだが、BidとBimのBH3ペプチドはBaxそのものを直接活性化してシトクロム cytochrome シトクロム（cytochrome） cytochrome（シトクロム） c放出を起こせる。しかも「抗アポトーシスタンパク質の阻害だけでは、Bax/Bakの直接活性化因子が存在しない限りアポトーシスを誘導するのに不十分」であった¹。この観察から、BH3onlyは次の2群に分けられる。

💡 抗アポトーシス側の「抑え方」も2通りある（統合モデル）。 Bcl-2・Bcl-XL・MCL-1は、(1) 直接活性化型BH3onlyを先回りして捕まえる様式1と、(2) すでに活性化したBak/Bax自身に結合して止める様式2の両方でミトコンドリア外膜 mitochondrial outer membrane ミトコンドリア外膜（mitochondrial outer membrane） mitochondrial outer membrane（ミトコンドリア外膜） 透過性亢進を防ぐ。様式1の結合のほうが弱く、増感sensitization 増感（sensitization）sensitization（増感） 型BH3onlyによって外れやすい²。つまり「綱引き」は1本ではなく2本ある。

「BH3only」タンパク質

「BH3only」タンパク質はBcl-2ファミリータンパク質の中で最大のサブクラスである。アポトーシス刺激に応答して活性化され、抗アポトーシスタンパク質を不活性化することでアポトーシスを促進する：

💡 この綱引きは薬でひっくり返せる——BH3ミメティック BH3 mimetic BH3ミメティック（BH3 mimetic） BH3 mimetic（BH3ミメティック） という薬剤クラス drug class 薬剤クラス（drug class） drug class（薬剤クラス） がある。 増感sensitization 増感（sensitization）sensitization（増感） 型BH3onlyの真似をして抗アポトーシスタンパク質の溝にはまり込み、そこに捕らわれていた直接活性化型BH3onlyやBak/Baxを解放する低分子である。先行したナビトクラクスはBCL-2とBCL-XLの両方を阻害したため、血小板の生存がBCL-XLに依存することから血小板減少が用量を制限した。これを再設計してBCL-2への選択性を持たせたのがABT-199＝ベネトクラクス venetoclaxベネトクラクス（venetoclax） venetoclax（ベネトクラクス）で、BCL-2依存性の腫瘍を抑えながらヒト血小板を温存し、難治性の慢性リンパ性白血病 chronic lymphocytic leukemia, CLL 慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL） chronic lymphocytic leukemia, CLL（慢性リンパ性白血病） では単回投与で24時間以内に腫瘍崩壊が起こった³。⭐ Bcl-2ファミリーのどのメンバーに依存しているかが、そのまま効く薬と出る副作用を決めるという、この単元がもっとも直接的に臨床とつながる場面である。

Bid

• Bidは通常不活性であるが、デス受容体death receptor デス受容体（death receptor）death receptor（デス受容体） がDISCを介してイニシエーターinitiator イニシエーター（initiator）initiator（イニシエーター） カスパーゼ8を活性化すると、カスパーゼ8がBidを切断し活性型を産生する。これがミトコンドリアへ転位し抗アポトーシスタンパク質を阻害する→シトクロム cytochrome シトクロム（cytochrome） cytochrome（シトクロム） c放出→内因性＋外因性経路の活性化→アポトーシス（53-structure-and-function-of-the-apoptosome-disc-and-piddosome-complexesのDISCの項参照）
• Bidはまた、細胞が本来アポトーシスを起こすべき時に「拒否する」場合のカスパーゼ非依存性経路の一部でもある。細胞傷害性リンパ球はグランザイム granzyme グランザイム（granzyme） granzyme（グランザイム） Bを細胞内へ挿入することができ、これがBidを活性化する→内因性アポトーシス経路の活性化→アポトソーム apoptosome アポトソーム（apoptosome） apoptosome（アポトソーム） 形成の誘導→カスパーゼの活性化
  • ここでの「カスパーゼ非依存性」とはBidを切る段階を指す。グランザイムgranzyme グランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム） Bはカスパーゼ8を介さずBidを直接切断して14 kDの切断型Bidを作り、これがミトコンドリアへ転位してBaxをカスパーゼ非依存的に動員し、シトクロムcytochrome シトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム） cを放出させる⁴。放出後はアポトソーム apoptosome アポトソーム（apoptosome） apoptosome（アポトソーム） →カスパーゼという通常の経路に合流するので、経路全体がカスパーゼ非依存なのではない

p53の役割

BakとBax： Bak/Baxの発現はp53により調節されており、そのためp53媒介性アポトーシスに関与する。p53はBak/Baxと相互作用し、その活性化とミトコンドリア膜への挿入を促進する。

Bid、Puma、Noxa： p53はこれらのタンパク質を活性化し、Bcl-2の阻害をもたらす。Bcl-2はこれによりBaxを阻害できなくなり、シトクロムcytochrome シトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム） c放出とアポトーシスにつながる。

→ p53はしたがって促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）であり、例えばDNA損傷により誘導されるとアポトーシスをもたらす（51-molecular-sensors-detecting-dna-damage-and-completion-of-dna-replication-during参照）。

生存シグナル

生存シグナルsurvival signal 生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル） とはアポトーシスを阻害する細胞外シグナル分子である。細胞のデフォルトの選択は死ぬことである、そのため大部分の動物細胞はアポトーシスを回避するために他の細胞からの持続的なシグナル伝達を必要とする。

生存シグナルsurvival signal 生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル） は通常、細胞表面受容体cell surface receptor 細胞表面受容体（cell surface receptor）cell surface receptor（細胞表面受容体） に結合し、細胞内シグナル伝達経路 signal transduction pathway シグナル伝達経路（signal transduction pathway） signal transduction pathway（シグナル伝達経路） を活性化してアポトーシスプログラムを抑制する——しばしばBcl-2ファミリーのメンバーを調節することによって。

生存シグナルsurvival signal 生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル） によるアポトーシス阻害の例：

1. 一部の生存因子は、抗アポトーシスBcl-2ファミリータンパク質（Bcl-2自体やBcl-XLなど）をコードする遺伝子の転写を刺激することでアポトーシスを抑制する
2. セリン/スレオニンthreonine スレオニン（threonine）threonine（スレオニン） プロテインキナーゼ protein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase） protein kinase（プロテインキナーゼ）Aktの活性化——これは他の多くの標的の中でも、促進性facilitatory 促進性（facilitatory）facilitatory（促進性） 「BH3only」タンパク質Badをリン酸化・不活性化する。リン酸化されていない場合、BadはBcl2に結合・阻害することでアポトーシスを促進する。リン酸化されると、Badは解離しBcl2がアポトーシスを抑制できるようになる
3. MAPK経路を介して、抗IAPタンパク質Hidのリン酸化を刺激する。リン酸化されていない場合、HidはIAPを阻害することで細胞死を促進する。リン酸化されると、HidはもはやIAPを阻害せず、IAPが活性化してアポトーシスを阻止する

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='survival signal'>生存シグナル</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='receptor tyrosine kinase (RTK)'>受容体チロシンキナーゼ</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>活性化"]
  B --> C["Akt（PKB）活性化"]
  C --> D["Badのリン酸化・不活性化"]
  D --> E["Bcl-2がBaxを阻害し続ける"]
  C --> F["Bax・Bim・Noxaの抑制"]
  E --> G["アポトーシス抑制"]
  F --> G

⭐ 細胞の「デフォルトは死」という原則は、42-phosphatidylinositol-signaling-pathwaysで見たPI3-キナーゼ→PKB(Akt)経路が単なる代謝シグナルではなく生存シグナル survival signal 生存シグナル（survival signal） survival signal（生存シグナル） そのものとして機能する理由を説明する——Aktによる Badのリン酸化は、45-insulin-signalingで見たインスリンシグナルの生存促進側面と同じ分子機構 Molecular Mechanisms 分子機構（Molecular Mechanisms） Molecular Mechanisms（分子機構） を共有している。

まとめ

• Bcl-2ファミリーは促進性 facilitatory 促進性（facilitatory） facilitatory（促進性） マルチドメイン（Bak/Bax、孔形成の実行役）、抑制性マルチドメイン（Bcl-2、Bcl-XL、Bak/Baxを抑制）、促進性facilitatory 促進性（facilitatory）facilitatory（促進性） 「BH3only」（Bad、Bid、Bim、Noxa、Puma、抗アポトーシスタンパク質を阻害）の3クラスからなり、これらの綱引きのバランスが内因性アポトーシス経路での細胞の運命を決定する。
• BH3onlyタンパク質は基本的には抗アポトーシスタンパク質を阻害する間接機構で働くが、Bid・Bim・Pumaは加えてBak/Baxを直接活性化する（脱抑制disinhibition 脱抑制（disinhibition）disinhibition（脱抑制） モデルと直接活性化モデルを合わせた統合モデル）。BidはDISC由来のカスパーゼ8切断によりtBidとなってミトコンドリアへ作用し、外因性・内因性経路endogenous pathway 内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路） を接続する。p53はBak/Bax・Bid/Puma/Noxaを活性化する促進性 facilitatory 促進性（facilitatory） facilitatory（促進性） 因子として働く。
• 細胞のデフォルトの運命は死であり、生存シグナルsurvival signal 生存シグナル（survival signal）survival signal（生存シグナル） はPI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）-Akt経路などを介してBadをリン酸化・不活性化し、抗アポトーシスBcl-2タンパク質の発現を刺激することで、絶えずアポトーシスを抑制し続ける必要がある。