骨斑紋症・蝋流骨症

🧠 全体像：骨斑紋症 osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis） osteopoikilosis（骨斑紋症） と蝋流骨症 melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis） melorheostosis（蝋流骨症） は、どちらも「骨が過剰に硬くなる」骨硬化性骨異形成 osteosclerotic bone dysplasia 骨硬化性骨異形成（osteosclerotic bone dysplasia） osteosclerotic bone dysplasia（骨硬化性骨異形成） に分類され、単純X線で造骨性病変 osteoblastic lesion 造骨性病変（osteoblastic lesion） osteoblastic lesion（造骨性病変） として見つかる点も共通する。しかし⭐ 臨床的な意味は正反対に近い——骨斑紋症 osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis） osteopoikilosis（骨斑紋症） は無症候で偶発的に見つかり、何もしなくてよい “don’t touch” 病変、蝋流骨症melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis）melorheostosis（蝋流骨症） は疼痛・拘縮contracture拘縮（contracture）contracture（拘縮）・変形をきたして治療の対象になる病変である。この落差を最初に押さえたうえで、実地で最も重要な課題——⚠️ 造骨性骨転移osteoblastic bone metastasis 造骨性骨転移（osteoblastic bone metastasis）osteoblastic bone metastasis（造骨性骨転移） との鑑別——に骨シンチグラフィ bone scintigraphy 骨シンチグラフィ（bone scintigraphy） bone scintigraphy（骨シンチグラフィ） をどう使うかを決める。

2つの病態の対比

💡 同じ「骨が白い」でも、対称・多発・斑点状speckled 斑点状（speckled）speckled（斑点状） なら骨斑紋症 osteopoikilosis骨斑紋症（osteopoikilosis） osteopoikilosis（骨斑紋症）、片側の連続する骨に沿って皮質が蝋のように垂れていれば蝋流骨症 melorheostosis蝋流骨症（melorheostosis） melorheostosis（蝋流骨症）、という形の違いがそのまま予後の違いになる。

骨斑紋症——“don’t touch” 側

発生頻度はおよそ5万人に1人と推定される¹。LEMD3は内核膜タンパク質 inner nuclear membrane protein 内核膜タンパク質（inner nuclear membrane protein） inner nuclear membrane protein（内核膜タンパク質） MAN1をコードし、TGFβ／骨形成タンパク質bone morphogenetic protein (BMP) 骨形成タンパク質（bone morphogenetic protein (BMP)）bone morphogenetic protein (BMP)（骨形成タンパク質） （BMP）シグナルを調節する³。この調節が失われると骨形成が局所的に亢進し、海綿骨spongy bone (trabecular) 海綿骨（spongy bone (trabecular)）spongy bone (trabecular)（海綿骨） に多発する骨島 bone island 骨島（bone island） bone island（骨島） として現れる。

⭐ 無症候で、健診や他の目的で撮った単純X線・CTCT（computed tomography）に偶発的に写って初めて見つかるのが典型である。 患者は通常無症候だが、最大20%が関節痛を訴えうる¹。

Buschke-Ollendorff症候群

骨斑紋症osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症） に結合組織母斑connective tissue nevus結合組織母斑（connective tissue nevus）connective tissue nevus（結合組織母斑）（皮膚の弾性線維・膠原線維collagen fiber 膠原線維（collagen fiber）collagen fiber（膠原線維） が増加した黄白色の局面・丘疹）を伴う型をBuschke-Ollendorff症候群と呼ぶ。原因はLEMD3の生殖細胞系列機能喪失変異 loss-of-function variant 機能喪失変異（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失変異） で、⚠️ 骨斑紋症osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症） やBuschke-Ollendorff症候群を背景として蝋流骨症 melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis） melorheostosis（蝋流骨症） の像を呈することがある（散発性の蝋流骨症 melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis） melorheostosis（蝋流骨症） とは別経路である。後述）¹。皮膚所見を先に見つけたら骨のX線を撮る、という順序で診断がつくことがある。

蝋流骨症——症状を出す側

四肢骨を分節状に限局して侵すきわめてまれな骨硬化性骨過形成sclerosing bone hyperostosis 骨硬化性骨過形成（sclerosing bone hyperostosis）sclerosing bone hyperostosis（骨硬化性骨過形成） である³。骨増生bone overgrowth 骨増生（bone overgrowth）bone overgrowth（骨増生） 病変は疼痛・機能障害・関節拘縮joint contracture関節拘縮（joint contracture）joint contracture（関節拘縮）・変形を伴い、罹患骨の上を覆う皮膚に病変が最大30%の患者で認められる²。

遺伝学——2つの経路を混同しない

⚠️ LEMD3とMAP2K1は同じ病気の別名ではない。

• 常染色体優性の骨斑紋症 osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis） osteopoikilosis（骨斑紋症） と、その関連病態であるBuschke-Ollendorff症候群では、LEMD3の生殖細胞系列機能喪失変異 loss-of-function variant 機能喪失変異（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失変異） が示されている²。
• ⚠️ 骨斑紋症 osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis） osteopoikilosis（骨斑紋症） を伴わない、より頻度の高い散発性の蝋流骨症 melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis） melorheostosis（蝋流骨症） の患者からはLEMD3変異は見つかっていない²。
• 蝋流骨症melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis）melorheostosis（蝋流骨症） 15例のうち8例の罹患骨から体細胞MAP2K1変異（p.Q56P・p.K57E・p.K57N）が同定され、非罹患骨からは同定されなかった。これらの変異はMEK1の負の調節ドメインに密に集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） する²。
• 大半は体細胞MAP2K1変異により生じるが、少数はKRASなど関連経路の他の遺伝子により生じる。⭐ MAP2K1変異例のほうが単純X線で典型的な、蝋燭の蝋が流れ落ちるような外観を示しやすい³。

💡 骨斑紋症osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症） は生まれつき全身の細胞が持つ変異なので多発・対称・遺伝性、蝋流骨症melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis）melorheostosis（蝋流骨症） は発生の途中で一部の細胞に生じた変異なので片側・分節性segmental分節性（segmental）segmental（分節性）・散発性、という対比で覚えると分布の違いまで一続きになる。⚠️ ただし蝋流骨症 melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis） melorheostosis（蝋流骨症） が骨斑紋症osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症） を背景として生じることがある³ので、両者は排他的ではない。

画像のパターン

蝋流骨症melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis）melorheostosis（蝋流骨症） には4つの異なるX線像のパターンがあり、混合性硬化性骨異形成mixed sclerosing bone dysplasia 混合性硬化性骨異形成（mixed sclerosing bone dysplasia）mixed sclerosing bone dysplasia（混合性硬化性骨異形成） との重なりが大きい³。古典的な、蝋が流れ落ちるような像はそのうちの一つであって、これを欠くことがある点に注意する。

⚠️ 造骨性骨転移との鑑別——実地で最も重要

悪性腫瘍の既往がある患者に多発性の造骨性病変 osteoblastic lesion 造骨性病変（osteoblastic lesion） osteoblastic lesion（造骨性病変） が見つかったとき、骨転移bone metastasis 骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移） と骨斑紋症 osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis） osteopoikilosis（骨斑紋症） を取り違えると、不要な精査・生検や治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） の誤りにつながる。

flowchart TD
    A["単純X線・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='computed tomography'>CT</span>で多発する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoblastic lesion'>造骨性病変</span>"] --> B{"分布と形態"}
    B -->|"小円形で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epiphysis'>骨端</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metaphysis'>骨幹端</span>に対称性に散在"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteopoikilosis'>骨斑紋症</span>を疑う"]
    B -->|"片側の連続する骨に沿って<br>皮質が蝋のように垂れる"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='melorheostosis'>蝋流骨症</span>を疑う"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='axial skeleton'>体軸骨</span>優位・不整・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cortical destruction'>皮質破壊</span>"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoblastic bone metastasis'>造骨性骨転移</span>を疑う"]
    C --> F["過去画像と比較して不変性を確認"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone scintigraphy'>骨シンチグラフィ</span>"]
    G -->|"集積なし"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteoblastic bone metastasis'>造骨性骨転移</span>の可能性を除外できる"]
    G -->|"軽度の集積あり"| I["⚠️ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteopoikilosis'>骨斑紋症</span>を否定しない<br>活発な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone remodeling'>骨リモデリング</span>を反映しうる"]
    E --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary tumor'>原発巣</span>検索・生検"]

⭐ 正常な骨シンチグラフィ bone scintigraphy 骨シンチグラフィ（bone scintigraphy） bone scintigraphy（骨シンチグラフィ） は造骨性骨転移 osteoblastic bone metastasis 造骨性骨転移（osteoblastic bone metastasis） osteoblastic bone metastasis（造骨性骨転移） の可能性を除外する¹。骨斑紋症osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症） の病変は通常、放射性医薬品radiopharmaceutical 放射性医薬品（radiopharmaceutical）radiopharmaceutical（放射性医薬品） の集積を示さない。

⚠️ ただし「集積があれば転移」ではない。 活発な骨リモデリング bone remodeling 骨リモデリング（bone remodeling） bone remodeling（骨リモデリング） を反映して、通常は軽度の異常集積が見られることもある¹。X線所見が骨斑紋症 osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis） osteopoikilosis（骨斑紋症） として典型的なら、軽度の集積だけで診断を覆さず、過去画像との比較で不変性を確かめる（造骨性病変osteoblastic lesion 造骨性病変（osteoblastic lesion）osteoblastic lesion（造骨性病変） 一般の読み方は造骨性病変osteoblastic lesion造骨性病変（osteoblastic lesion）osteoblastic lesion（造骨性病変）を参照）。

治療

⚠️ 術後の骨の再増生はまれである一方で、軟部組織の広範な病変を伴う例では拘縮contracture拘縮（contracture）contracture（拘縮）の再発が大きな問題となる³。骨を削れば終わりではなく、軟部組織側の問題が残る。

まとめ

• 骨斑紋症osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症） と蝋流骨症 melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis） melorheostosis（蝋流骨症） はともに骨硬化性骨異形成 osteosclerotic bone dysplasia 骨硬化性骨異形成（osteosclerotic bone dysplasia） osteosclerotic bone dysplasia（骨硬化性骨異形成） だが、前者は無症候で “don’t touch”、後者は疼痛・拘縮contracture拘縮（contracture）contracture（拘縮）・変形をきたすという落差が臨床上の要点である。
• 骨斑紋症osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症） はLEMD3（MAN1、TGFβ/BMPシグナル調節）の生殖細胞系列機能喪失変異 loss-of-function variant 機能喪失変異（loss-of-function variant） loss-of-function variant（機能喪失変異） による常染色体優性疾患で、およそ5万人に1人。結合組織母斑connective tissue nevus 結合組織母斑（connective tissue nevus）connective tissue nevus（結合組織母斑） を伴えばBuschke-Ollendorff症候群。
• 散発性の蝋流骨症 melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis） melorheostosis（蝋流骨症） ではLEMD3変異は見つかっておらず、罹患骨に限局する体細胞MAP2K1変異が原因になる（15例中8例＝約半数。総説は大半がこの変異によるとする）。MAP2K1変異例ほど蝋が流れ落ちるような典型像を示しやすい。
• 実地で最も重要なのは造骨性骨転移 osteoblastic bone metastasis 造骨性骨転移（osteoblastic bone metastasis） osteoblastic bone metastasis（造骨性骨転移） との鑑別で、正常な骨シンチグラフィ bone scintigraphy 骨シンチグラフィ（bone scintigraphy） bone scintigraphy（骨シンチグラフィ） は造骨性骨転移 osteoblastic bone metastasis 造骨性骨転移（osteoblastic bone metastasis） osteoblastic bone metastasis（造骨性骨転移） を除外する。ただし骨斑紋症 osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis） osteopoikilosis（骨斑紋症） でも軽度の集積が出ることがあり、集積だけで診断を覆さない。
• 骨斑紋症osteopoikilosis 骨斑紋症（osteopoikilosis）osteopoikilosis（骨斑紋症） は無治療。蝋流骨症melorheostosis 蝋流骨症（melorheostosis）melorheostosis（蝋流骨症） はビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） の確定的な指針が無く、外科は骨増生 bone overgrowth骨増生（bone overgrowth） bone overgrowth（骨増生）・神経絞扼nerve entrapment神経絞扼（nerve entrapment）nerve entrapment（神経絞扼）・関節インピンジメント impingementインピンジメント（impingement） impingement（インピンジメント）・高度変形が対象で、術後は拘縮 contracture 拘縮（contracture） contracture（拘縮） の再発が問題になる。