骨の先天性疾患

🧠 全体像：3疾患はいずれも骨形成・維持に関わる特定分子の異常だが、表現型は逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） に異なる——骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）はI型コラーゲンの量的・質的な異常で骨が脆く「少なすぎる」、軟骨無形成症achondroplasia軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症）はFGFR-3の過剰活性化 hyperactivation 過剰活性化（hyperactivation） hyperactivation（過剰活性化） で軟骨増殖が止まり四肢が短くなる、大理石骨病osteopetrosis 大理石骨病（osteopetrosis）osteopetrosis（大理石骨病） は破骨細胞機能不全で骨が緻密なのに逆に脆い。

用語

• 骨異形成bone dysplasia骨異形成（bone dysplasia）bone dysplasia（骨異形成）：間葉細胞の移動・凝集形成の局所的問題による発生異常。
• 無形成：指や肋骨の先天的欠如。
• 異形成：骨・軟骨の成長や基質維持を妨げる変異（注意：ここでの異形成は前癌病変 precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion） precancerous lesion（前癌病変） ではない）。

骨形成不全症（脆弱骨疾患）

定義

• 遺伝性疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）。多くは常染色体優性で、欧州系集団では約90%がI型コラーゲンのα1鎖・α2鎖をコードするCOL1A1/COL1A2の変異による。ほかに常染色体劣性 autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性）・X連鎖の型もあり、2014年の時点で17の遺伝的原因 genetic origin 遺伝的原因（genetic origin） genetic origin（遺伝的原因） が知られていた¹。
• I型コラーゲンの合成障害（講義資料の定義。常染色体優性・COL1A1/2の型がこれにあたる）。

発生機序

• α1・α2コラーゲン鎖をコードする遺伝子の変異 → 無傷の三重らせん triple helix 三重らせん（triple helix） triple helix（三重らせん） の破綻 → 早期分解。

形態

• 基本的異常：骨が少なすぎる（骨減少osteopenia骨減少（osteopenia）osteopenia（骨減少））。
• → 極度の骨格脆弱性。

主な4亜型（Sillence分類）

表の臨床像は骨形成不全症 Osteogenesis imperfecta 骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta） Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症） の分類・命名nomenclature 命名（nomenclature）nomenclature（命名） に関する総説による¹。骨系統疾患国際分類International Nosology of Genetic Skeletal Disorders 骨系統疾患国際分類（International Nosology of Genetic Skeletal Disorders）International Nosology of Genetic Skeletal Disorders（骨系統疾患国際分類） 2023年改訂は、1型を「非変形型」、2型を「重症周産期型」（旧称「周産期致死型perinatal lethal form周産期致死型（perinatal lethal form）perinatal lethal form（周産期致死型）」）、3型を「進行性変形型」、4型を「中等症型」と呼び、それぞれを「COL1A1関連」のように原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） と組にして列挙する²。前腕骨間膜 interosseous membrane 骨間膜（interosseous membrane） interosseous membrane（骨間膜） の石灰化を伴う5型（IFITM5）も加わっている¹。

💡 重症度は型番号の順ではない。 1979年のSillence分類 Sillence classification Sillence分類（Sillence classification） Sillence classification（Sillence分類） の番号は原論文での記載順に由来し、重症度の順ではない。臨床では1型＝軽症、2型＝致死性 lethality致死性（lethality） lethality（致死性）、3型＝重度変形、4型＝中等度変形として重症度の目安に使われてきたので、重い順に並べると2型 → 3型 → 4型 → 1型になる¹。

臨床像

骨格

• 骨が少なすぎる：皮質の菲薄化、骨梁trabeculae 骨梁（trabeculae）trabeculae（骨梁） の減弱。
• 低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）。
• 骨折の増加（しばしば軽微な外傷後）。
• ビスホスホネートbisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート）は脊椎骨密度を増加させるが、14試験・819例を統合したコクランレビュー Cochrane review コクランレビュー（Cochrane review） Cochrane review（コクランレビュー） では骨折リスクを一貫して減らすとまでは言えなかった³。

骨格外

• 青色強膜blue sclera青色強膜（blue sclera）blue sclera（青色強膜）：コラーゲン低下 → 透明な強膜 sclera強膜（sclera） sclera（強膜） → 脈絡膜choroid 脈絡膜（choroid）choroid（脈絡膜） が透見。1型ではほぼ全例に持続するが、4型の強膜 sclera 強膜（sclera） sclera（強膜） は正常で、3型も年齢とともに青みが薄れる。⚠️ 青く見える理由を「強膜sclera 強膜（sclera）sclera（強膜） が薄いため」とするのは誤解とされ、1型の強膜 sclera 強膜（sclera） sclera（強膜） の厚さは正常で、コラーゲン線維collagen fibers コラーゲン線維（collagen fibers）collagen fibers（コラーゲン線維） の間に電子密度 electron density 電子密度（electron density） electron density（電子密度） の高い顆粒状 granular 顆粒状（granular） granular（顆粒状） 物質が増えていたと報告されている¹。
• 難聴：中耳骨の異常（耳硬化症otosclerosis耳硬化症（otosclerosis）otosclerosis（耳硬化症））。
• 歯の異常：象牙質 dentin 象牙質（dentin） dentin（象牙質） の欠乏 → 小さく変形した半透明の歯（象牙質形成不全症dentinogenesis imperfecta象牙質形成不全症（dentinogenesis imperfecta）dentinogenesis imperfecta（象牙質形成不全症））。

軟骨無形成症

定義

• 著しい低身長 short stature 低身長（short stature） short stature（低身長） （小人症dwarfism小人症（dwarfism）dwarfism（小人症））を来す骨系統疾患 skeletal dysplasia 骨系統疾患（skeletal dysplasia） skeletal dysplasia（骨系統疾患） のなかで最も多い⁴ → 軟骨性の枠組みから形成されるすべての骨を侵す（内軟骨性骨化endochondral ossification内軟骨性骨化（endochondral ossification）endochondral ossification（内軟骨性骨化））。
• 小人症dwarfism 小人症（dwarfism）dwarfism（小人症） の主要原因。
• 骨系統疾患国際分類International Nosology of Genetic Skeletal Disorders 骨系統疾患国際分類（International Nosology of Genetic Skeletal Disorders）International Nosology of Genetic Skeletal Disorders（骨系統疾患国際分類） 2023年改訂では第1群「FGFR3軟骨異形成症 chondrodysplasia 軟骨異形成症（chondrodysplasia） chondrodysplasia（軟骨異形成症） 群」に属し、同じFGFR3の変異による致死性骨異形成症 thanatophoric dysplasia致死性骨異形成症（thanatophoric dysplasia） thanatophoric dysplasia（致死性骨異形成症）・軟骨低形成症hypochondroplasia 軟骨低形成症（hypochondroplasia）hypochondroplasia（軟骨低形成症） と並ぶ²。

発生機序

• FGFR-3（線維芽細胞増殖因子受容体3fibroblast growth factor receptor 3線維芽細胞増殖因子受容体3（fibroblast growth factor receptor 3）fibroblast growth factor receptor 3（線維芽細胞増殖因子受容体3））の点変異 → 構成的活性化constitutive activation構成的活性化（constitutive activation）constitutive activation（構成的活性化）（不活化型ではなく機能獲得型変異 gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得型変異））⁴ → 軟骨細胞増殖chondrocyte proliferation 軟骨細胞増殖（chondrocyte proliferation）chondrocyte proliferation（軟骨細胞増殖） の阻害 → 骨端成長板epiphyseal growth plate 骨端成長板（epiphyseal growth plate）epiphyseal growth plate（骨端成長板） の拡大が抑制。
• 常染色体優性、ヘテロ接合heterozygous ヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合） で発症（ホモ接合はほぼ常に新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） に致死的）⁴。
• 多くは散発性（新規変異new mutation新規変異（new mutation）new mutation（新規変異）、およそ80%）、高い父親年齢でリスク増加（精祖細胞spermatogonium 精祖細胞（spermatogonium）spermatogonium（精祖細胞） 内での正の選択 positive selection 正の選択（positive selection） positive selection（正の選択） とクローン性増殖 clonal proliferation クローン性増殖（clonal proliferation） clonal proliferation（クローン性増殖） で説明されると考えられている）⁴。

flowchart TD
    A["FGFR-3の点変異"] --> B["受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>構成的活性化</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chondrocyte proliferation'>軟骨細胞増殖</span>の阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epiphyseal growth plate'>骨端成長板</span>の拡大が抑制"]
    D --> E["近位肢の短縮(rhizomelic)"]

💡 FGFR-3変異は腫瘍を作らないが「機能獲得型」という変異の向き自体は癌遺伝子 Oncogene 癌遺伝子（Oncogene） Oncogene（癌遺伝子） と同じである。 本科目B/05（癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子））で扱う「癌遺伝子Oncogene 癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子） は機能獲得型・優性」という原則が、腫瘍を形成しない発生異常でも同じ向きで働く例として軟骨無形成症 achondroplasia 軟骨無形成症（achondroplasia） achondroplasia（軟骨無形成症） は理解できる。

形態

• 近位四肢の短縮（近位肢短縮rhizomelic近位肢短縮（rhizomelic）rhizomelic（近位肢短縮）・rhizomelic）。
• 下肢の彎曲 curvature彎曲（curvature） curvature（彎曲）。
• 前彎（反り腰）姿勢。
• 正常大の頭部＋胸部を伴う短い四肢。
• 正常な知能＋寿命。

大理石骨病（Albers-Schönberg）

定義

• 破骨細胞による骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） の低下の遺伝性疾患 → 骨リモデリングbone remodeling 骨リモデリング（bone remodeling）bone remodeling（骨リモデリング） の欠陥。
• 骨粗鬆症と混同しないこと。

発生機序

• 侵された骨は非常に緻密で石のようだが、逆説的paradoxically 逆説的（paradoxically）paradoxically（逆説的） に脆い（チョークのよう）⁵。
• 講義資料は「4つの亜型」とし、その1つが炭酸脱水酵素carbonic anhydrase 炭酸脱水酵素（carbonic anhydrase）carbonic anhydrase（炭酸脱水酵素） II欠損による型（CA IIは破骨細胞のH⁺排出・吸収窩の酸性化に必要）とする。骨系統疾患国際分類International Nosology of Genetic Skeletal Disorders 骨系統疾患国際分類（International Nosology of Genetic Skeletal Disorders）International Nosology of Genetic Skeletal Disorders（骨系統疾患国際分類） 2023年改訂では「大理石骨病osteopetrosis 大理石骨病（osteopetrosis）osteopetrosis（大理石骨病） と関連する破骨細胞疾患」群として、新生児・乳児型（常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性））、中間型intermediate type (intermediate-acting)中間型（intermediate type (intermediate-acting)）intermediate type (intermediate-acting)（中間型）、遅発性優性型、腎尿細管性アシドーシスrenal tubular acidosis, RTA 腎尿細管性アシドーシス（renal tubular acidosis, RTA）renal tubular acidosis, RTA（腎尿細管性アシドーシス） を伴うCA2関連型、X連鎖型などが原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） ごとに並ぶ²。
• 遺伝形式は常染色体劣性 autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性）・優性・X連鎖があり、最も重いのは常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の型である⁵。

臨床所見

• 骨折（逆説的paradoxically 逆説的（paradoxically）paradoxically（逆説的） 脆弱性）⁵。
• 孔の狭窄による脳神経圧迫cranial nerve compression脳神経圧迫（cranial nerve compression）cranial nerve compression（脳神経圧迫）（視覚・聴覚喪失）。
• 反復感染recurrent infection 反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染） ＋汎血球減少 pancytopenia汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少） — 骨髄腔marrow cavity 骨髄腔（marrow cavity）marrow cavity（骨髄腔） の減少 → 造血の低下 → 髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血）。
• 肥厚した大後頭孔 foramen magnum 大後頭孔（foramen magnum） foramen magnum（大後頭孔） による水頭症。

治療

• 骨髄移植Bone-marrow transplantation 骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植） （造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）） → 破骨細胞前駆細胞osteoclast precursor cell 破骨細胞前駆細胞（osteoclast precursor cell）osteoclast precursor cell（破骨細胞前駆細胞） を再構築 remodel再構築（remodel） remodel（再構築）。ただし対象は骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） を伴う最重症の型で、この群で長期生存の最善の機会を与える。それ以外の型の治療は主に対症療法で、成人発症型の寿命は正常である⁵。
• 画像所見（骨幹端metaphysis 骨幹端（metaphysis）metaphysis（骨幹端） のErlenmeyerフラスコ変形Erlenmeyer flask deformityErlenmeyerフラスコ変形（Erlenmeyer flask deformity）Erlenmeyer flask deformity（Erlenmeyerフラスコ変形）など）と病型の詳細は大理石骨病osteopetrosis大理石骨病（osteopetrosis）osteopetrosis（大理石骨病）を参照。

まとめ表

💡 ポイント： 骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症） ＝ 多くはAD、I型コラーゲン欠陥（α1/α2）、脆弱骨＋青色強膜 blue sclera 青色強膜（blue sclera） blue sclera（青色強膜） ＋難聴＋歯の異常、II型 ＝ 最重症（周産期）、重症度は2 → 3 → 4 → 1型の順。軟骨無形成症achondroplasia軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症） ＝ AD、FGFR-3活性化変異 activating variant (mutation)活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異）、軟骨細胞増殖chondrocyte proliferation 軟骨細胞増殖（chondrocyte proliferation）chondrocyte proliferation（軟骨細胞増殖） を阻害 → 近位肢短縮rhizomelic 近位肢短縮（rhizomelic）rhizomelic（近位肢短縮） ＋正常な頭部/体幹＋前彎、小人症dwarfism 小人症（dwarfism）dwarfism（小人症） の第1位、高い父親年齢。大理石骨病osteopetrosis大理石骨病（osteopetrosis）osteopetrosis（大理石骨病） ＝ 破骨細胞機能不全（一型がCA II欠損）→ 緻密で脆い骨、汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）、脳神経圧迫cranial nerve compression脳神経圧迫（cranial nerve compression）cranial nerve compression（脳神経圧迫）、水頭症、最重症型の治療 ＝ 骨髄移植Bone-marrow transplantation骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植）。

まとめ

• 骨形成不全症Osteogenesis imperfecta 骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症） は多くが常染色体優性遺伝 autosomal dominant, AD 常染色体優性遺伝（autosomal dominant, AD） autosomal dominant, AD（常染色体優性遺伝） でI型コラーゲン（COL1A1/2）の異常により骨が脆くなり、青色強膜blue sclera青色強膜（blue sclera）blue sclera（青色強膜）・難聴・歯の異常を伴う（常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）・X連鎖の型もある）。型番号は重症度順ではなく、II型が最重症（周産期）。
• 軟骨無形成症achondroplasia 軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症） はFGFR-3の活性化変異 activating variant (mutation) 活性化変異（activating variant (mutation)） activating variant (mutation)（活性化変異） による常染色体優性疾患で、軟骨細胞増殖chondrocyte proliferation 軟骨細胞増殖（chondrocyte proliferation）chondrocyte proliferation（軟骨細胞増殖） が阻害され近位肢短縮 rhizomelic 近位肢短縮（rhizomelic） rhizomelic（近位肢短縮） 型の低身長 short stature 低身長（short stature） short stature（低身長） を来す（著しい低身長 short stature 低身長（short stature） short stature（低身長） を来す骨系統疾患 skeletal dysplasia 骨系統疾患（skeletal dysplasia） skeletal dysplasia（骨系統疾患） で最多）。約80%は新規変異 new mutation 新規変異（new mutation） new mutation（新規変異） で、父親の高年齢と関連する。
• 大理石骨病osteopetrosis 大理石骨病（osteopetrosis）osteopetrosis（大理石骨病） は破骨細胞による骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） の低下で骨密度は高いが逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） に脆く、脳神経圧迫cranial nerve compression脳神経圧迫（cranial nerve compression）cranial nerve compression（脳神経圧迫）・汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）・水頭症を来す。骨髄移植Bone-marrow transplantation 骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植） （造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植））の対象は骨髄不全 bone marrow failure 骨髄不全（bone marrow failure） bone marrow failure（骨髄不全） を伴う最重症型で、それ以外は対症療法が中心。
• 骨形成不全症Osteogenesis imperfecta 骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症） と大理石骨病 osteopetrosis 大理石骨病（osteopetrosis） osteopetrosis（大理石骨病） は骨リモデリング bone remodeling 骨リモデリング（bone remodeling） bone remodeling（骨リモデリング） （形成・吸収）の異常、軟骨無形成症achondroplasia 軟骨無形成症（achondroplasia）achondroplasia（軟骨無形成症） は骨端成長板 epiphyseal growth plate 骨端成長板（epiphyseal growth plate） epiphyseal growth plate（骨端成長板） における軟骨内骨化 endochondral ossification 軟骨内骨化（endochondral ossification） endochondral ossification（軟骨内骨化） の異常という点で機序が異なる。