Immunology · 6.3

粘膜免疫

Mucosal immunity

タグ: W10Lecture / 講義
応用トピック: 炎症性腸疾患炎症性腸疾患炎症性腸疾患：潰瘍性大腸炎、Crohn病

🧠 粘膜は体で最大の免疫組織として読む。 全リンパ球の3/4を含み、免疫グロブリンの大半を産生し、進化的には脾臓・リンパ節よりも先に脊椎動物に現れた免疫系だと考えられている。粘膜免疫の核心は、感染性病原体を排除しながら、食物抗原・常在細菌叢microbiota常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢）には積極的に寛容を誘導するという、一見矛盾する2つの仕事を同時にこなす点にある。

粘膜が主戦場である理由

粘膜膜mucosal membrane粘膜膜（mucosal membrane）mucosal membrane（粘膜膜）は病原体の主要な侵入経路。体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）で比較すると皮膚＜肺＜消化管（GI）の順で大きくなり、消化管が最大の面積を占める。

粘膜免疫の8つの基本特性

免疫バリア（酵素・pH・胆汁・粘液）
上皮組織epithelium/epithelial tissue上皮組織（epithelium/epithelial tissue）epithelium/epithelial tissue（上皮組織）とリンパ組織の密接な会合
独立した区画
継続的な抗原取り込み（continuous antigen uptake）
感染がなくても存在する活性化エフェクターT細胞effector T cellエフェクターT細胞（effector T cell）effector T cell（エフェクターT細胞）・形質細胞
継続的なIgA分泌
食物抗原・常在菌抗原への優勢かつ能動的な免疫抑制
寛容原性tolerogenic寛容原性（tolerogenic）tolerogenic（寛容原性）マクロファージ・DC

💡 粘膜免疫は「感染排除」と「寛容誘導」という矛盾する任務を同時にこなすシステム。 通常の免疫系が病原体排除に特化するのに対し、粘膜免疫系は病原体は排除しつつ、大量に流入する食物抗原・常在細菌叢microbiota常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢）には積極的に免疫を抑制しなければならない——攻撃と寛容という相反する要求のバランスの上に成り立っている。

GALT（腸管関連リンパ組織）

GALT（gut-associated lymphoid tissue）はMALT（粘膜関連リンパ組織mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)）mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)（粘膜関連リンパ組織）、mucosa-associated lymphoid tissue）の一部で、扁桃・虫垂・パイエル板Peyer's patchパイエル板（Peyer's patch）Peyer's patch（パイエル板）を含む。体の他のどの部位よりも多くのリンパ球を含み、体全体の免疫グロブリン産生の2/3を担う。

主な任務： ①腸管腔intestinal lumen腸管腔（intestinal lumen）intestinal lumen（腸管腔）の感染性物質・抗原の完全な排除、②局所・全身性の免疫応答、③寛容の誘導。

GALTにおける自然免疫の特徴

自然リンパ球様細胞innate lymphoid cell (ILC)自然リンパ球様細胞（innate lymphoid cell (ILC)）innate lymphoid cell (ILC)（自然リンパ球様細胞）、不変細胞（γδT細胞・iNKT細胞・MAIT細胞）、ムチンmucinsムチン（mucins）mucins（ムチン）結合IgA・ディフェンシンdefensinディフェンシン（defensin）defensin（ディフェンシン）を含む粘液層mucus layer粘液層（mucus layer）mucus layer（粘液層）、消化管のDC（CD103+ DC→Treg誘導、CD11b+ DC→Th17誘導）が働く。

M細胞M cellM細胞（M cell）M cell（M細胞）がパイエル板Peyer's patchパイエル板（Peyer's patch）Peyer's patch（パイエル板）上皮で継続的に抗原をサンプリングする。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inductive site'>誘導部位</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='M cell'>M細胞</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal lumen'>腸管腔</span>の抗原を継続的にサンプリング"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesenteric lymph node'>腸間膜リンパ節</span><br>抗原による活性化"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effector site'>エフェクター部位</span><br>抗原活性化された<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune cell'>免疫細胞</span>が到達"]

上皮内リンパ球

腸管上皮細胞enterocyte腸管上皮細胞（enterocyte）enterocyte（腸管上皮細胞）100個あたり10〜20個の割合で存在し、CD8+細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）が中心（約50%はγδT細胞、NKT細胞も多い）。CCR9-CCL25軸とα4β7インテグリンintegrinインテグリン（integrin）integrin（インテグリン）-MAdCAM相互作用がGALTエフェクター部位effector siteエフェクター部位（effector site）effector site（エフェクター部位）へのホーミングhomingホーミング（homing）homing（ホーミング）を担う。

分泌型免疫：IgAが主役

粘膜免疫は圧倒的にIgA優位（産生量：約2 g/日、IgA産生形質細胞：腸管1mあたり約10¹⁰個）。T細胞側はCD8+・Th17・Treg・Th2が関与する。

⭐ 分泌型IgAsecretory IgA分泌型IgA（secretory IgA）secretory IgA（分泌型IgA）（secretory IgA）は普通の抗体と違う「粘膜専用装備」。 分泌成分secretory component分泌成分（secretory component）secretory component（分泌成分）と結合した二量体として分泌され、①タンパク分解proteolysisタンパク分解（proteolysis）proteolysis（タンパク分解）酵素への相対的抵抗性、②弱い補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）（＝炎症を起こしにくい）、③細菌の付着阻害・高分子吸収阻害、④ウイルス・毒素の中和、⑤ラクトペルオキシダーゼperoxidaseペルオキシダーゼ（peroxidase）peroxidase（ペルオキシダーゼ）・ラクトフェリンlactoferrinラクトフェリン（lactoferrin）lactoferrin（ラクトフェリン）の効果増強という特性をもつ——「炎症を起こさずに排除する」ことに特化した抗体。腸管でのクラススイッチisotype switching (class switching)クラススイッチ（isotype switching (class switching)）isotype switching (class switching)（クラススイッチ）組換え（class switch recombination）を経て産生され、母乳・唾液にも存在する。

常在細菌叢と寛容

常在細菌叢microbiota常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢）は出生直後から定着を始め、10¹³〜10¹⁴個・約500種類（大半は偏性嫌気性菌obligate anaerobes偏性嫌気性菌（obligate anaerobes）obligate anaerobes（偏性嫌気性菌）、obligate anaerobe）にのぼる。より病原性の高い菌種の定着を防ぎ、宿主に有用な代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）を産生する。

💡 常在菌への寛容は「隔離」と「積極的な免疫抑制」の二段構え。 ①粘膜上皮mucosal epithelium粘膜上皮（mucosal epithelium）mucosal epithelium（粘膜上皮）・粘液による細菌の隔離、②腸間膜リンパ節mesenteric lymph node腸間膜リンパ節（mesenteric lymph node）mesenteric lymph node（腸間膜リンパ節）がフィルターbarrierフィルター（barrier）barrier（フィルター）として働き常在菌が全身の免疫系に到達しないよう遮断、③IgA産生、④TLRシグナルの調節、⑤細菌の炎症促進効果を常在菌自身の抗炎症効果が相殺cancellation相殺（cancellation）cancellation（相殺）、⑥Treg誘導——腸内細菌はT細胞分化cell differentiation細胞分化（cell differentiation）cell differentiation（細胞分化）そのものにも影響を与える。

虫垂の役割

虫垂炎の原因：石灰化した便塊残渣residue残渣（residue）residue（残渣）、寄生虫（蟯虫pinworm (Enterobius vermicularis)蟯虫（pinworm (Enterobius vermicularis)）pinworm (Enterobius vermicularis)（蟯虫） Enterobius vermicularis）、腹部外傷、腫瘍、消化管感染に伴うリンパ増殖lymphoproliferationリンパ増殖（lymphoproliferation）lymphoproliferation（リンパ増殖）・浮腫、異物、ウイルス・細菌・真菌感染の波及など。

⭐ 虫垂は「腸内細菌叢gut microbiota腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢）の避難シェルター」という仮説。 虫垂は保護された部位として常在細菌叢microbiota常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢）が生き延びる場所となり、下痢や抗菌薬治療後に腸壁の細菌叢を再定着repopulate再定着（repopulate）repopulate（再定着）させる供給源になりうると考えられている。

粘膜感染・自己免疫疾患

炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患）は自己免疫的な病態機序をもつ。

セリアック病： 小麦・ライ麦・大麦に含まれるタンパク質（グルテンglutenグルテン（gluten）gluten（グルテン）、gluten）の摂取により誘発される自己免疫疾患。慢性下痢chronic diarrhea慢性下痢（chronic diarrhea）chronic diarrhea（慢性下痢）・腹部膨満・吸収不良・食欲低下・成長遅延growth retardation成長遅延（growth retardation）growth retardation（成長遅延）を呈する。

⚠️ バリア機能barrier functionバリア機能（barrier function）barrier function（バリア機能）の欠陥は過敏症・自己免疫の温床になりうる。 粘膜バリアmucosal barrier粘膜バリア（mucosal barrier）mucosal barrier（粘膜バリア）の障害は、本来排除・寛容されるべき抗原の異常な侵入を許し、過敏反応や自己免疫の発症に関与しうる。

まとめ

粘膜は全リンパ球の3/4・免疫グロブリン産生の大半を担う最大の免疫組織で、感染排除と食物・常在菌への寛容誘導という相反する任務を同時にこなす。
GALT（扁桃・虫垂・パイエル板Peyer's patchパイエル板（Peyer's patch）Peyer's patch（パイエル板））はM細胞M cellM細胞（M cell）M cell（M細胞）による継続的抗原サンプリング→腸間膜リンパ節mesenteric lymph node腸間膜リンパ節（mesenteric lymph node）mesenteric lymph node（腸間膜リンパ節）での活性化→エフェクター部位effector siteエフェクター部位（effector site）effector site（エフェクター部位）到達という経路をもち、CD103+ DC（Treg誘導）とCD11b+ DC（Th17誘導）が寛容と防御のバランスを取る。
分泌型IgAsecretory IgA分泌型IgA（secretory IgA）secretory IgA（分泌型IgA）（二量体、分泌成分secretory component分泌成分（secretory component）secretory component（分泌成分）付加）はタンパク分解proteolysisタンパク分解（proteolysis）proteolysis（タンパク分解）耐性・弱補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）という「炎症を起こさず排除する」特性で粘膜防御の主役を担う。
常在細菌叢microbiota常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢）への寛容は隔離・腸間膜リンパ節mesenteric lymph node腸間膜リンパ節（mesenteric lymph node）mesenteric lymph node（腸間膜リンパ節）フィルターbarrierフィルター（barrier）barrier（フィルター）・IgA・TLR調節・Treg誘導という多層的な機構で保たれ、虫垂はその「避難シェルター」として機能しうる。
セリアック病・IBDはこの粘膜寛容システムの破綻（バリア欠陥・自己免疫機序）を示す代表的疾患。