Immunology · 7.1
過敏反応
Hypersensitivity reactions
🧠 過敏反応は「無害な、あるいは自己の抗原に対する病的な免疫応答」として読む。 初回接触は感作にとどまり症状を出さないが、再接触でエフェクター細胞effector cellsエフェクター細胞（effector cells）effector cells（エフェクター細胞）が症状を引き起こす。分類の軸は関与する抗体・細胞の種類と発症までの時間の2つで、I型（即時型・分単位・IgE）、II型（細胞傷害型・時間単位・IgG）、III型（免疫複合体型immune complex-mediated (type III)免疫複合体型（immune complex-mediated (type III)）immune complex-mediated (type III)（免疫複合体型）・時間単位・IgG）、IV型（遅延型・日単位・T細胞）に分かれる。
免疫応答の2つの見方
| 視点 | 内容 |
|---|---|
| 生物学的アプローチ | 主な敵＝体内外の寄生体（感染・腫瘍） |
| 臨床的アプローチ | 機能過剰overfunction機能過剰（overfunction）overfunction（機能過剰）＝過敏反応・自己免疫、機能低下＝免疫不全（先天性・後天性・腫瘍性）、免疫調節＝ワクチンによる刺激・移植における抑制 |
過敏反応の定義
無害または自己の抗原に対する病的な免疫応答。感作抗原sensitizing antigen感作抗原（sensitizing antigen）sensitizing antigen（感作抗原）は①環境抗原、②組織・基質抗原、③持続感染persistent infection持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染）微生物の3種に大別される。抗原を排除できない場合、自然免疫・獲得免疫の古典的な応答が増幅段階amplification step増幅段階（amplification step）amplification step（増幅段階）を経て過剰活性化hyperactivation過剰活性化（hyperactivation）hyperactivation（過剰活性化）し、組織への制御されない攻撃（＝慢性炎症、chronic inflammation）に至る。
4つの型の全体像
| 型 | 機序 | 発症までの時間 |
|---|---|---|
| I型（即時型） | IgE、可溶性抗原soluble antigen可溶性抗原（soluble antigen）soluble antigen（可溶性抗原）に対して。アレルギー・アナフィラキシー | 数分以内 |
| II型（細胞傷害型） | IgG（時にIgM）、細胞表面抗原cell-surface antigen細胞表面抗原（cell-surface antigen）cell-surface antigen（細胞表面抗原）に対して | 4〜6時間 |
| III型（免疫複合体型immune complex-mediated (type III)免疫複合体型（immune complex-mediated (type III)）immune complex-mediated (type III)（免疫複合体型）） | IgG（時にIgM）、可溶性抗原soluble antigen可溶性抗原（soluble antigen）soluble antigen（可溶性抗原）に対して | 2〜8時間 |
| IV型（遅延型） | T細胞介在性 | 2〜3日 |
I型過敏反応：即時型アレルギー
臨床像：花粉症hay fever花粉症（hay fever）hay fever（花粉症）、喘息、食物アレルギーfood allergy食物アレルギー（food allergy）food allergy（食物アレルギー）、アナフィラキシー。曝露経路（exposure route：吸入・摂取・静注・皮膚接触skin-to-skin contact皮膚接触（skin-to-skin contact）skin-to-skin contact（皮膚接触））によって症状の現れ方が異なる（例：静注は蕁麻疹）。
感作の機序
flowchart TD
A["低用量の無害抗原（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low molecular weight'>低分子量</span>タンパク）との初回接触<br>皮膚・粘膜表面経由"]
A --> B["Th2活性化 → IL-4・IL-13産生"]
B --> C["BCR<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heavy chain'>重鎖</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isotype switching (class switching)'>クラススイッチ</span> → IgE産生"]
C --> D["IgEが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mast cell'>マスト細胞</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basophil'>好塩基球</span>のFcεRIに結合（無抗原の状態で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elective'>待機</span>）"]💡 感作の時点では症状は出ない——「弾を装填しただけ」の状態。 IgEは抗原がなくてもあらかじめマスト細胞mast cellマスト細胞（mast cell）mast cell（マスト細胞）・好塩基球basophil好塩基球（basophil）basophil（好塩基球）のFcεRI受容体に結合して待機elective待機（elective）elective（待機）する。新たな曝露で抗原がFcεR上のIgEを架橋して初めて脱顆粒degranulation脱顆粒（degranulation）degranulation（脱顆粒）が起こる。
マスト細胞のメディエーター
| 分類 | 内容 |
|---|---|
| 即時型（既成顆粒由来、preformed） | ヒスタミン、酵素（トリプターゼtryptaseトリプターゼ（tryptase）tryptase（トリプターゼ）・キマーゼchymaseキマーゼ（chymase）chymase（キマーゼ）・カルボキシペプチダーゼcarboxypeptidaseカルボキシペプチダーゼ（carboxypeptidase）carboxypeptidase（カルボキシペプチダーゼ））→数分以内に症状 |
| 早期脂質メディエーター（膜リン脂質membrane phospholipid膜リン脂質（membrane phospholipid）membrane phospholipid（膜リン脂質）由来、de novo合成） | アラキドン酸arachidonic acidアラキドン酸（arachidonic acid）arachidonic acid（アラキドン酸）→ホスファチジルコリンphosphatidylcholineホスファチジルコリン（phosphatidylcholine）phosphatidylcholine（ホスファチジルコリン）経由→シクロオキシゲナーゼcyclooxygenase, COXシクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase, COX）cyclooxygenase, COX（シクロオキシゲナーゼ）/5-リポキシゲナーゼlipoxygenaseリポキシゲナーゼ（lipoxygenase）lipoxygenase（リポキシゲナーゼ）→PGD2・PAF・LTC4/LTD4/LTE4 |
| 遅発型late onset遅発型（late onset）late onset（遅発型）（サイトカイン遺伝子の転写誘導transcriptional induction転写誘導（transcriptional induction）transcriptional induction（転写誘導）） | IL-3・IL-4・IL-5・IL-6・TNF-α |
マスト細胞の2型
| 型 | 抗原侵入経路 | 代表的疾患 |
|---|---|---|
| 粘膜マスト細胞mast cellマスト細胞（mast cell）mast cell（マスト細胞） | 吸入・摂取抗原 | 花粉症hay fever花粉症（hay fever）hay fever（花粉症）、アレルギー性喘息（動物の毛・花粉・ダニの糞）、食物アレルギーfood allergy食物アレルギー（food allergy）food allergy（食物アレルギー）（ピーナッツ・魚介類、腸蠕動亢進・腹部痙攣abdominal cramps腹部痙攣（abdominal cramps）abdominal cramps（腹部痙攣）） |
| 結合組織マスト細胞mast cellマスト細胞（mast cell）mast cell（マスト細胞） | 皮膚・静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内） | 全身性アナフィラキシー（薬物・動物毒・ピーナッツ）、蕁麻疹（昆虫刺傷insect sting昆虫刺傷（insect sting）insect sting（昆虫刺傷）・ラテックスlatex (e.g. latex allergy)ラテックス（latex (e.g. latex allergy)）latex (e.g. latex allergy)（ラテックス）） |
⚠️ アナフィラキシーショックanaphylactic shockアナフィラキシーショック（anaphylactic shock）anaphylactic shock（アナフィラキシーショック）は血管透過性vascular permeability血管透過性（vascular permeability）vascular permeability（血管透過性）・血圧・気道の3方向から生命を脅かす。 抗原が直接循環血に入る、または急速に吸収され二次的に血流に入ることで発症。播種性の血管透過性亢進increased vascular permeability血管透過性亢進（increased vascular permeability）increased vascular permeability（血管透過性亢進）、血圧低下、気道収縮bronchoconstriction気道収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気道収縮）を来し、喉頭浮腫laryngeal edema喉頭浮腫（laryngeal edema）laryngeal edema（喉頭浮腫）は生命を脅かす状態で、輪状甲状靱帯切開cricothyrotomy輪状甲状靱帯切開（cricothyrotomy）cricothyrotomy（輪状甲状靱帯切開）が必要になることもある。
アトピーと衛生仮説
アトピーatopyアトピー（atopy）atopy（アトピー）＝過剰なIgE産生への遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）（高アレルギー体質）。アトピー性湿疹atopic eczemaアトピー性湿疹（atopic eczema）atopic eczema（アトピー性湿疹）・花粉症hay fever花粉症（hay fever）hay fever（花粉症）・気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）としてしばしば併存し、食物アレルギーfood allergy食物アレルギー（food allergy）food allergy（食物アレルギー）との関連も強い。
⭐ アレルギー疾患の地理的分布は感染症の分布と「鏡写し」になる——衛生仮説hygiene hypothesis衛生仮説（hygiene hypothesis）hygiene hypothesis（衛生仮説）。 感染負荷の低い地域ほどアレルギー疾患の頻度が高いという逆相関の地理的分布が報告されている（Th1シフト vs Th2シフト）。小児期早期の微生物曝露がアレルギー疾患を予防するという考え方（カレリア研究：フィンランド側とロシア側のカレリア地方比較で、アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎）では皮膚常在細菌叢microbiota常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢）の多様性が有意に低下していた）。同一卵性双生児monozygotic twins一卵性双生児（monozygotic twins）monozygotic twins（一卵性双生児）での喘息の一致率concordance rate一致率（concordance rate）concordance rate（一致率）は26〜75%にとどまり、遺伝要因だけでは説明できない大きな非遺伝的要素の存在を示唆する。
💡 生物多様性仮説biodiversity hypothesis生物多様性仮説（biodiversity hypothesis）biodiversity hypothesis（生物多様性仮説）——自然との接触減少がアレルギーを増やす。 自然の生物多様性との接触が減ると、常在細菌叢microbiota常在細菌叢（microbiota）microbiota（常在細菌叢）とその免疫調節能力が損なわれ、アレルギー疾患の頻度増加につながるという仮説。生物多様性減少の要因：農業、森林伐採、モノカルチャー（単一栽培）、都市化、汚染物質、地球温暖化。
気道アレルギーの病態
ハウスダストマイトhouse dust miteハウスダストマイト（house dust mite）house dust mite（ハウスダストマイト）のDer p1（プロテアーゼ）は呼吸器上皮を通過できる。反復・持続的なアレルゲン曝露による慢性気道アレルギー性炎症は、平滑筋細胞smooth muscle cells平滑筋細胞（smooth muscle cells）smooth muscle cells（平滑筋細胞）過形成・気道収縮bronchoconstriction気道収縮（bronchoconstriction）bronchoconstriction（気道収縮）・好酸球浸潤eosinophilic infiltration好酸球浸潤（eosinophilic infiltration）eosinophilic infiltration（好酸球浸潤）・粘液分泌亢進・上皮細胞死を来し、気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）の病理像を形成する。
II型過敏反応：細胞傷害型
抗体介在性疾患は、細胞・基質結合抗原または可溶性免疫複合体soluble immune complex可溶性免疫複合体（soluble immune complex）soluble immune complex（可溶性免疫複合体）を標的とする。
エフェクター機構
補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）→溶解、ADCC（抗体依存性細胞傷害antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)）antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)（抗体依存性細胞傷害）、NK細胞）、Fc受容体介在性貪食（マクロファージ）。
機能的分類：抑制性抗体 vs 刺激性抗体
| 抗体の作用 | 疾患例 |
|---|---|
| 抑制性抗体inhibitory antibody抑制性抗体（inhibitory antibody）inhibitory antibody（抑制性抗体） | 抗アセチルコリン受容体抗体anti-acetylcholine receptor antibody抗アセチルコリン受容体抗体（anti-acetylcholine receptor antibody）anti-acetylcholine receptor antibody（抗アセチルコリン受容体抗体）：重症筋無力症——筋力低下 |
| 刺激性抗体stimulatory antibody刺激性抗体（stimulatory antibody）stimulatory antibody（刺激性抗体） | 抗TSH受容体抗体TSH receptor antibodyTSH受容体抗体（TSH receptor antibody）TSH receptor antibody（TSH受容体抗体）：バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）——アゴニストagonistアゴニスト（agonist）agonist（アゴニスト）作用でチロキシンthyroxineチロキシン（thyroxine）thyroxine（チロキシン）過剰産生 |
⭐ II型自己免疫疾患は炎症なしでも成立しうる。 受容体を直接標的とする抗体（抗TSH-R、抗AChR）は、補体や炎症を介さずとも受容体機能を直接modulateするだけで疾患を引き起こす——「炎症のない自己免疫」という II型の本質的な特徴。
その他の例：Rh不適合、ペニシリン誘発性II型過敏反応type II hypersensitivity reactionII型過敏反応（type II hypersensitivity reaction）type II hypersensitivity reaction（II型過敏反応）。腎糸球体基底膜glomerular basement membrane糸球体基底膜（glomerular basement membrane）glomerular basement membrane（糸球体基底膜）に沿った線状沈着linear deposit線状沈着（linear deposit）linear deposit（線状沈着）の抗体（抗GBM抗体anti-GBM antibody抗GBM抗体（anti-GBM antibody）anti-GBM antibody（抗GBM抗体）など）はII型を、顆粒状沈着granular deposit顆粒状沈着（granular deposit）granular deposit（顆粒状沈着）の免疫複合体は次のIII型を反映する。
III型過敏反応：免疫複合体型
適応的adaptive適応的（adaptive）adaptive（適応的）な抗体応答が感染性病原体を排除しきれないときに、抗原-抗体免疫複合体が形成され組織に沈着することで発症する。組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）の帰結は沈着部位site of deposition沈着部位（site of deposition）site of deposition（沈着部位）に依存する。
flowchart TD
A["抗原-抗体免疫複合体の形成"]
A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement activation'>補体活性化</span>"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='frustrated phagocytosis'>フラストレート型貪食</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microthrombi'>微小血栓</span>形成"]
C --> D["血管壁・基底膜への沈着 → 血管炎"]| 分類 | 例 |
|---|---|
| 局所免疫複合体病 | アルサス反応Arthus reactionアルサス反応（Arthus reaction）Arthus reaction（アルサス反応） |
| 急性全身性免疫複合体病 | 急性血清病serum sickness血清病（serum sickness）serum sickness（血清病）（7〜10日） |
| 慢性免疫複合体病 | 全身性エリテマトーデスsystemic lupus erythematosus, SLE全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE）systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス）（SLE） |
IV型過敏反応：遅延型
主にTh1・Th17・細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）（Tc）が介在し、発症まで2〜3日を要する。タンパク質・ハプテンhaptenハプテン（hapten）hapten（ハプテン）などの低分子物質により誘発されることが多い。
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemokine'>ケモカイン</span>がマクロファージを動員"]
A --> B["活性化Th1がIFN-γを分泌 → マクロファージ活性化"]
B --> C["ROS・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hydrolase'>加水分解酵素</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemokine'>ケモカイン</span>放出"]
C --> D["内皮の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adhesion molecules'>接着分子</span>発現↑、局所<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span>、線維芽細胞活性化、血管新生"]代表例
| 疾患 | 特徴 |
|---|---|
| 接触性皮膚炎 | ニッケルnickelニッケル（nickel）nickel（ニッケル）・クロム・毛染め剤誘発性 |
| セリアック病 | HLA-DQ多型依存性のT細胞活性化、天然型・脱アミド化グリアジンdeamidated gliadin脱アミド化グリアジン（deamidated gliadin）deamidated gliadin（脱アミド化グリアジン）に対するIgA型自己抗体産生autoantibody production自己抗体産生（autoantibody production）autoantibody production（自己抗体産生）形質細胞、内視鏡で十二指腸粘膜が「ひび割れた泥」様所見 |
⭐ IV型過敏反応type IV hypersensitivity reactionIV型過敏反応（type IV hypersensitivity reaction）type IV hypersensitivity reaction（IV型過敏反応）も自己免疫疾患の引き金になりうる——1型糖尿病がその例。 T細胞介在性の遅延型反応は、外来抗原（接触性皮膚炎）だけでなく、自己組織そのもの（1型糖尿病の膵島islet膵島（islet）islet（膵島）β細胞破壊HLA-DR3/DR4細胞破壊（HLA-DR3/DR4）HLA-DR3/DR4（細胞破壊））に対しても起こりうる。
まとめ
- 過敏反応は無害・自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）への病的免疫応答で、初回接触（感作）では無症状、再接触でエフェクター機構が発動する。
- I型（IgE、分単位）はマスト細胞mast cellマスト細胞（mast cell）mast cell（マスト細胞）・好塩基球basophil好塩基球（basophil）basophil（好塩基球）の脱顆粒degranulation脱顆粒（degranulation）degranulation（脱顆粒）（即時型メディエーター）と新規合成メディエーター（脂質・サイトカイン）の2段階で症状を起こし、アトピーatopyアトピー（atopy）atopy（アトピー）・衛生仮説hygiene hypothesis衛生仮説（hygiene hypothesis）hygiene hypothesis（衛生仮説）・生物多様性仮説biodiversity hypothesis生物多様性仮説（biodiversity hypothesis）biodiversity hypothesis（生物多様性仮説）がその増加を説明する枠組みになる。
- II型（IgG、時間単位）は補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）・ADCC・オプソニン化opsonizationオプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化）に加え、抑制性/刺激性抗体stimulatory antibody刺激性抗体（stimulatory antibody）stimulatory antibody（刺激性抗体）による「炎症なしの自己免疫」も引き起こしうる（重症筋無力症、バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病））。
- III型（免疫複合体、時間単位）は病原体排除の失敗から生じ、沈着部位site of deposition沈着部位（site of deposition）site of deposition（沈着部位）に応じた血管炎症状を来す（アルサス反応Arthus reactionアルサス反応（Arthus reaction）Arthus reaction（アルサス反応）、血清病serum sickness血清病（serum sickness）serum sickness（血清病）、SLE）。
- IV型（T細胞、日単位）はハプテンhaptenハプテン（hapten）hapten（ハプテン）・タンパク質により誘発され、Th1-マクロファージ軸を介した遅発性炎症を起こし（接触性皮膚炎、セリアック病）、1型糖尿病のような自己免疫疾患の機序にもなりうる。