Immunology · 6.2
免疫不全
Immunodeficiencies
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- 原発性・続発性免疫不全免疫不全症原発性・続発性免疫不全の症候
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- 原発性免疫不全症候群（重症複合免疫不全症・ディジョージ症候群・X連鎖無ガンマグロブリン血症・慢性肉芽腫症・選択的IgA欠損症）
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- リンパ球減少免疫グロブリン定量
🧠 免疫不全は「感染症・腫瘍への易罹患性susceptibility易罹患性（susceptibility）susceptibility（易罹患性）の増大」と定義され、原発性（primary、約10%、先天性）と続発性（secondary、約90%、後天性）に大別される、と読む。 原発性は遺伝子変異により免疫系のどこか特定の部品（V(D)J組換え酵素、胸腺発生、B細胞分化cell differentiation細胞分化（cell differentiation）cell differentiation（細胞分化）、貪食機能など）が欠けることで生じ、欠損部位ごとに驚くほど特徴的な臨床像を示す。続発性は腫瘍・医原性因子iatrogenic factor医原性因子（iatrogenic factor）iatrogenic factor（医原性因子）・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・加齢・慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）（HIV等）など、既存の免疫系を「外side から」損なう要因による。
原発性免疫不全を疑う徴候
抗菌薬を頻用する、乳児の成長遅延growth retardation成長遅延（growth retardation）growth retardation（成長遅延）、1歳以降も続く難治性の鵞口瘡persistent thrush鵞口瘡（persistent thrush）persistent thrush（鵞口瘡）、静注抗菌薬IV antibiotics静注抗菌薬（IV antibiotics）IV antibiotics（静注抗菌薬）でしか治癒しない感染症、原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）の家族歴——これらが原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）を疑う典型的な手がかりになる。
⚠️ 「バブルbubbleバブル（bubble）bubble（バブル）ボーイ」デビッド・ヴェッター（David Vetter, 1971–1984, テキサス）はSCIDの象徴的症例。 生涯のほぼすべてを無菌環境sterile environment無菌環境（sterile environment）sterile environment（無菌環境）で過ごし、12歳で死去した。SCID（重症複合免疫不全症severe combined immunodeficiency重症複合免疫不全症（severe combined immunodeficiency）severe combined immunodeficiency（重症複合免疫不全症）、severe combined immunodeficiency disease）を象徴する歴史的症例として知られる。
代表的な原発性免疫不全
| 疾患 | 遺伝形式 | 機序 | 臨床像 | 治療 |
|---|---|---|---|---|
| SCID（重症複合免疫不全症severe combined immunodeficiency重症複合免疫不全症（severe combined immunodeficiency）severe combined immunodeficiency（重症複合免疫不全症）） | 常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）（AR） | RAG1・RAG2遺伝子のミスセンス変異missense mutationミスセンス変異（missense mutation）missense mutation（ミスセンス変異）→V(D)J組換えがほぼ不能→機能的B/T細胞が存在しない（Omenn症候群Omenn syndromeOmenn症候群（Omenn syndrome）Omenn syndrome（Omenn症候群）という亜型あり） | 紅皮症erythroderma紅皮症（erythroderma）erythroderma（紅皮症）・落屑desquamation落屑（desquamation）desquamation（落屑）、慢性下痢chronic diarrhea慢性下痢（chronic diarrhea）chronic diarrhea（慢性下痢）、リンパ節・脾臓・肝臓の腫大 | 化学療法＋骨髄移植Bone-marrow transplantation骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植）、遺伝子治療 |
| DiGeorge症候群DiGeorge syndromeDiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群） | 常染色体優性（AD） | 先天性胸腺低形成（第3・4咽頭弓症候群）、22q11.2欠失（30〜40遺伝子）、頻度約1:4000 | 反復性感染、心・顔面・口蓋の奇形、学習障害——T細胞欠損症候群 | — |
| X連鎖無ガンマグロブリンgamma globulinガンマグロブリン（gamma globulin）gamma globulin（ガンマグロブリン）血症（XLA、Bruton型） | X連鎖 | 前駆B細胞precursor B cell前駆B細胞（precursor B cell）precursor B cell（前駆B細胞）の分化障害→血中にB細胞・IgGが存在しない | 反復性細菌感染。ワクチン接種で抗体応答が誘導されない | プールされたガンマグロブリンgamma globulinガンマグロブリン（gamma globulin）gamma globulin（ガンマグロブリン）注射 | | 高IgM症候群hyper-IgM syndrome高IgM症候群（hyper-IgM syndrome）hyper-IgM syndrome（高IgM症候群） | X連鎖劣性（時にAR） | T細胞のCD40Lが欠損→B細胞のCD40と結合できない→クラススイッチisotype switching (class switching)クラススイッチ（isotype switching (class switching)）isotype switching (class switching)（クラススイッチ）不能 | IgMは正常〜高値だがIgG・IgA・IgEを産生できない。反復性化膿性感染 | — | | 選択的IgA欠損症selective IgA deficiency選択的IgA欠損症（selective IgA deficiency）selective IgA deficiency（選択的IgA欠損症） | — | 血清IgA <50 mg/L、B細胞終末分化terminal differentiation終末分化（terminal differentiation）terminal differentiation（終末分化）の欠損 | 呼吸器・消化管・尿生殖路の反復感染recurrent infection反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染）（85〜90%は無症候性、最も頻度の高い原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）） | 母乳栄養、自然に産生能を回復することもある | | 慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症） | — | 好中球のファゴサイトオキシダーゼ欠損→殺菌能低下 | 全身性の化膿性感染・膿瘍 | — |
⭐ DiGeorge症候群DiGeorge syndromeDiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群）とXLAは「同じT/B細胞欠損でも欠ける段階が違う」好対照。 DGSは胸腺そのものの形成不全でT細胞系列全体が育たないのに対し、XLAは前駆B細胞precursor B cell前駆B細胞（precursor B cell）precursor B cell（前駆B細胞）からの分化過程というより下流の1点が障害される。同じ「感染しやすい」という結果でも、DGSは細胞性免疫全体の欠落、XLAはB細胞・液性免疫humoral immunity液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫）だけの欠落という違いが、それぞれの臨床像（DGSでは心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）等の随伴奇形、XLAではワクチン不応答という体液性免疫humoral immunity液性免疫（humoral immunity）humoral immunity（液性免疫）特有の所見）を説明する。
⚠️ XLA患者へのワクチン接種は禁忌に近い——生ワクチンによる合併症の実例。 生後22か月のXLA患児が種痘smallpox vaccination種痘（smallpox vaccination）smallpox vaccination（種痘）（ワクシニアvacciniaワクシニア（vaccinia）vaccinia（ワクシニア））接種部位に種痘性壊疽vaccinia necrosum種痘性壊疽（vaccinia necrosum）vaccinia necrosum（種痘性壊疽）を発症した症例が知られる。抗体産生ができない患者に生ワクチンを接種することの危険性を示す教訓的事例。
続発性（後天性）免疫不全の原因
| 分類 | 例 |
|---|---|
| 腫瘍 | 白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫multiple myeloma, MM多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） |
| 医原性因子iatrogenic factor医原性因子（iatrogenic factor）iatrogenic factor（医原性因子） | 免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）、DMARDs（疾患修飾性抗リウマチ薬disease-modifying antirheumatic drug (DMARD)疾患修飾性抗リウマチ薬（disease-modifying antirheumatic drug (DMARD)）disease-modifying antirheumatic drug (DMARD)（疾患修飾性抗リウマチ薬））、化学療法、放射線照射 |
| 低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養） | — |
| 加齢 | — |
| 慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）症 | 例：後天性免疫不全症候群acquired immunodeficiency syndrome, AIDS後天性免疫不全症候群（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）acquired immunodeficiency syndrome, AIDS（後天性免疫不全症候群）（AIDS） |
HIV/AIDS
HIV（ヒト免疫不全ウイルスhuman immunodeficiency virus, HIVヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus, HIV）human immunodeficiency virus, HIV（ヒト免疫不全ウイルス）、human immunodeficiency virus）はレトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルスで、そのエンベロープは宿主細胞の細胞膜に由来し、gp160・gp120・gp41という3つの糖タンパクをもつ。CD4・CCR5・CXCR4を介してT細胞・単球に侵入する。
⭐ AIDSの進行はCD4+細胞数の推移そのものでモニタリングされる。 病期が進むにつれCD4+細胞数は減少し続け、免疫パラメータParameterパラメータ（Parameter）Parameter（パラメータ）全体が変化する。合併症としては日和見病原体感染opportunistic pathogen infection日和見病原体感染（opportunistic pathogen infection）opportunistic pathogen infection（日和見病原体感染）と腫瘍（例：カポジ肉腫Kaposi sarcomaカポジ肉腫（Kaposi sarcoma）Kaposi sarcoma（カポジ肉腫）、Kaposi sarcoma）が代表的。
まとめ
- 免疫不全は感染・腫瘍への易罹患性susceptibility易罹患性（susceptibility）susceptibility（易罹患性）で定義され、原発性（約10%、遺伝性）と続発性（約90%、後天性）に大別される。
- SCID（RAG1/2変異、V(D)J組換え不能）・DiGeorge症候群DiGeorge syndromeDiGeorge症候群（DiGeorge syndrome）DiGeorge syndrome（DiGeorge症候群）（胸腺低形成、22q11.2欠失）・XLA（前駆B細胞precursor B cell前駆B細胞（precursor B cell）precursor B cell（前駆B細胞）分化障害）・高IgM症候群hyper-IgM syndrome高IgM症候群（hyper-IgM syndrome）hyper-IgM syndrome（高IgM症候群）（CD40L欠損、クラススイッチisotype switching (class switching)クラススイッチ（isotype switching (class switching)）isotype switching (class switching)（クラススイッチ）不能）・選択的IgA欠損（最多の原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）、多くは無症候性）・慢性肉芽腫症chronic granulomatous disease, CGD慢性肉芽腫症（chronic granulomatous disease, CGD）chronic granulomatous disease, CGD（慢性肉芽腫症）（貪食細胞phagocytes貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞）オキシダーゼ欠損）が代表的な原発性免疫不全inborn errors of immunity, IEI原発性免疫不全（inborn errors of immunity, IEI）inborn errors of immunity, IEI（原発性免疫不全）。
- 続発性免疫不全は腫瘍・医原性因子iatrogenic factor医原性因子（iatrogenic factor）iatrogenic factor（医原性因子）・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）・加齢・慢性感染chronic infection慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染）（HIV等）により、既存の免疫系が外部から損なわれることで生じる。
- HIVはCD4・CCR5・CXCR4を介してT細胞・単球に侵入するレトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルスで、CD4+細胞数の減少とともに日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染・腫瘍（カポジ肉腫Kaposi sarcomaカポジ肉腫（Kaposi sarcoma）Kaposi sarcoma（カポジ肉腫））を合併する。