Immunology · 6.1
感染症における免疫応答
Immune response in infections
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🧠 病原体の種類ごとに「どこにいるか（細胞外・細胞内）」で免疫系の主力部隊が変わる、と読む。 細胞外細菌には抗体・補体・貪食が、細胞内細菌・ウイルスにはTh1・CD8+ T細胞が、寄生虫にはIgE・好酸球が主役になる。そして病原体側も、それぞれの防御をかいくぐるエスケープ機構escape mechanismエスケープ機構（escape mechanism）escape mechanism（エスケープ機構）を進化させている——免疫と病原体の軍拡競争として読むと全体が繋がる。
💡 すべての細菌・ウイルス・真菌が病原性をもつわけではない。 多くは宿主と共進化した共生endosymbiosis共生（endosymbiosis）endosymbiosis（共生）微生物＝マイクロバイオームmicrobiomeマイクロバイオーム（microbiome）microbiome（マイクロバイオーム）の一部。
細胞外細菌への免疫
例：ブドウ球菌、レンサ球菌、髄膜炎菌
| 段階 | 内容 |
|---|---|
| 自然免疫 | 補体（C3b・MAC）、PRR（TLR1,2,4,5,6）、貪食細胞phagocytes貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞）（好中球）、細胞外DNAトラップ |
| 獲得免疫 | IgM（多糖への強い反応）、IgG（血液・リンパ・間質液interstitial fluid間質液（interstitial fluid）interstitial fluid（間質液）でオプソニン化opsonizationオプソニン化（opsonization）opsonization（オプソニン化）・中和・補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化））、IgA（上皮表面） |
| 組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） | 炎症、敗血症性ショック |
| 病原体側のエスケープ機構escape mechanismエスケープ機構（escape mechanism）escape mechanism（エスケープ機構） | ①細菌IgAプロテアーゼIgA proteaseIgAプロテアーゼ（IgA protease）IgA protease（IgAプロテアーゼ）によるIgA分解、②莢膜のシアル酸sialic acidシアル酸（sialic acid）sialic acid（シアル酸）（第二経路alternative pathway第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路）阻害・貪食阻害）、③細胞表面抗原cell-surface antigen細胞表面抗原（cell-surface antigen）cell-surface antigen（細胞表面抗原）の可変性、④デコイ細胞外小胞decoy extracellular vesicleデコイ細胞外小胞（decoy extracellular vesicle）decoy extracellular vesicle（デコイ細胞外小胞）の形成 |
| 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） | 血中好中球増加（好中球増多症：左方移動left shift左方移動（left shift）left shift（左方移動）・幼若型出現）、プロカルシトニンprocalcitonin, PCTプロカルシトニン（procalcitonin, PCT）procalcitonin, PCT（プロカルシトニン）上昇 |
細胞内細菌への免疫
| 段階 | 内容 |
|---|---|
| 自然免疫 | 細胞質のNOD様受容体、NK細胞（直接活性化、またはマクロファージ・好中球由来IL-12を介した間接活性化） |
| 獲得免疫 | Th1サイトカインがマクロファージを活性化、CD8+ T細胞がアポトーシスを誘導 |
| 組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） | Th1駆動性のマクロファージ活性化→マクロファージ集簇aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)）aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇）・肉芽腫形成granuloma formation肉芽腫形成（granuloma formation）granuloma formation（肉芽腫形成）（例：結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌） Mycobacterium tuberculosis） |
| 病原体側のエスケープ機構escape mechanismエスケープ機構（escape mechanism）escape mechanism（エスケープ機構） | ①ファゴリソソーム融合phagolysosome fusionファゴリソソーム融合（phagolysosome fusion）phagolysosome fusion（ファゴリソソーム融合）の阻害、②ヘモリジンhemolysinヘモリジン（hemolysin）hemolysin（ヘモリジン）産生によるマクロファージの殺菌能阻害 | | 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） | リンパ球増加、単球増加 |
寄生虫への免疫
原虫・蠕虫が対象。
| 段階 | 内容 |
|---|---|
| 自然免疫 | PRRによる認識、好酸球顆粒球（eosinophil granulocyte：EPO＝好酸球ペルオキシダーゼperoxidaseペルオキシダーゼ（peroxidase）peroxidase（ペルオキシダーゼ）、ECP＝好酸球陽イオンcation陽イオン（cation）cation（陽イオン）タンパク、EDN＝好酸球由来神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）、MBP＝主要塩基性タンパクmajor basic protein主要塩基性タンパク（major basic protein）major basic protein（主要塩基性タンパク）を含む） |
| 獲得免疫 | IgE抗体。細胞内寄生する一部の原虫はCD8+ T細胞を刺激しうる |
| 組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） | 肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）寄生虫がCD4+ Th1細胞を刺激→マクロファージ活性化・遅延型過敏反応delayed-type hypersensitivity (DTH)遅延型過敏反応（delayed-type hypersensitivity (DTH)）delayed-type hypersensitivity (DTH)（遅延型過敏反応）（DTH：delayed type hypersensitivity）誘導・肉芽腫形成granuloma formation肉芽腫形成（granuloma formation）granuloma formation（肉芽腫形成） |
| 病原体側のエスケープ機構escape mechanismエスケープ機構（escape mechanism）escape mechanism（エスケープ機構） | 細胞内増殖、嚢胞形成、外皮tegument外皮（tegument）tegument（外皮）による抗体・補体・CD8+T細胞への抵抗、M2マクロファージの誘導 |
| 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） | 好酸球増多（トキソプラズマ症Toxoplasmosisトキソプラズマ症（Toxoplasmosis）Toxoplasmosis（トキソプラズマ症）・トリパノソーマ症trypanosomiasisトリパノソーマ症（trypanosomiasis）trypanosomiasis（トリパノソーマ症）ではリンパ球増加も）、血漿IgE上昇 |
真菌への免疫
真菌感染は主に免疫不全患者（例：AIDS患者のカンジダ症）で重症化する。
| 段階 | 内容 |
|---|---|
| 自然免疫 | 好中球（活性酸素種reactive oxygen species (ROS)活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種）・リソソーム酵素による貪食・細胞内殺菌intracellular killing細胞内殺菌（intracellular killing）intracellular killing（細胞内殺菌））、PRR認識（TLR、C型レクチンlectinレクチン（lectin）lectin（レクチン）受容体＝マンノースmannoseマンノース（mannose）mannose（マンノース）受容体等） |
| 獲得免疫 | 細胞内真菌に対するCD8+ T細胞・マクロファージ、Th1・Th17細胞（例：クリプトコッカスCryptococcusクリプトコッカス（Cryptococcus）Cryptococcus（クリプトコッカス） Cryptococcus neoformans） |
| 組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） | 常在菌であるカンジダも、重症の浸潤性糸状型感染ではカンジダリシンcandidalysinカンジダリシン（candidalysin）candidalysin（カンジダリシン）という毒素を産生し、宿主細胞膜cell membrane宿主細胞膜（cell membrane）cell membrane（宿主細胞膜）に孔を形成する |
| 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） | 好中球増加、慢性例では単球増加 |
ウイルスへの免疫
| 段階 | 内容 |
|---|---|
| 自然免疫 | パターン認識pattern recognitionパターン認識（pattern recognition）pattern recognition（パターン認識）（TLR、ウイルスRNAを検出する細胞質内RIG-I様受容体）、インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）産生（I型：白血球・線維芽細胞由来、II型：NK細胞由来のIFN-γ、III型：リンパ球・DC由来）、天然自己抗体natural autoantibody天然自己抗体（natural autoantibody）natural autoantibody（天然自己抗体）、NK細胞 |
| 獲得免疫 | Th2→抗体（急性感染中のウイルス拡散防止・再感染reinfection再感染（reinfection）reinfection（再感染）予防）、CD8+ T細胞・Th1細胞、抗体依存性感染増強antibody-dependent enhancement, ADE抗体依存性感染増強（antibody-dependent enhancement, ADE）antibody-dependent enhancement, ADE（抗体依存性感染増強）という逆説的paradoxically逆説的（paradoxically）paradoxically（逆説的）な現象も存在する |
| 組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） | 細胞変性ウイルスcytopathic virus細胞変性ウイルス（cytopathic virus）cytopathic virus（細胞変性ウイルス）は直接傷害するが、非細胞変性ウイルスnon-cytopathic virus非細胞変性ウイルス（non-cytopathic virus）non-cytopathic virus（非細胞変性ウイルス）ではむしろCD8+ T細胞が組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）の主因になることが多い |
| 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） | リンパ球増加、CD8+ T細胞の関与 |
ウイルスのエスケープ戦略（4パターン）
⚠️ 抗原変異antigenic variation抗原変異（antigenic variation）antigenic variation（抗原変異）——drift（漸進的）とshift（劇的）の違い。 抗原ドリフトantigenic drift抗原ドリフト（antigenic drift）antigenic drift（抗原ドリフト）は宿主内での継代passage継代（passage）passage（継代）に伴う表面抗原surface antigen表面抗原（surface antigen）surface antigen（表面抗原）のわずかな変化、抗原シフトantigenic shift抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト）は複数ウイルス間の遺伝子交換による大規模genome mutation大規模（genome mutation）genome mutation（大規模）な新規抗原の出現（インフルエンザウイルスinfluenza virusインフルエンザウイルス（influenza virus）influenza virus（インフルエンザウイルス）が典型）。ただし例外もある——ポリオウイルスpoliovirusポリオウイルス（poliovirus）poliovirus（ポリオウイルス）は1回のワクチン接種で終生免疫lifelong immunity終生免疫（lifelong immunity）lifelong immunity（終生免疫）が得られるほど変異が少ない。
⚠️ 一部のウイルスは「攻撃してきたCD8+T細胞そのものを殺す」逆襲戦略をとる。 活性化CD8+ T細胞はFasLを発現するが、HIV-1などのウイルスは感染細胞表面のFasL発現を増加させ、攻撃側のCD8+T細胞にアポトーシスを誘導し返す。
⚠️ 免疫監視immune surveillance免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視）の手薄な組織に感染する、または抗原提示そのものを妨害する。 バリア組織（皮膚・粘膜）は免疫活性化の閾値が高く、免疫特権部位immune-privileged site免疫特権部位（immune-privileged site）immune-privileged site（免疫特権部位）（immunoprivileged site：中枢神経系・眼）は炎症から保護されているため、ウイルスの持続感染persistent infection持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染）が起こりやすい。また一部のウイルスタンパク（例：HIVのNef）はMHC-IIによる抗原提示を修飾し、MHC-Iによる提示も阻害する。
症例：重症COVID-19における免疫応答
重症例ではサイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）（IL-1・IL-6・TNF・IL-17A・IFN等の上昇）と著明なT細胞数減少（CD8+ T細胞を含む）がみられる。年齢層による転帰の違い（24歳未満 vs 60歳超）も報告されている。
まとめ
- 細胞外細菌には補体・貪食・IgM/IgG/IgAが、細胞内細菌にはTh1-マクロファージ軸とCD8+T細胞が、寄生虫にはIgE・好酸球が、真菌には好中球・Th1/Th17が、ウイルスにはインターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）・CD8+T細胞・抗体が、それぞれ主要な防御機構になる。
- 病原体はIgAプロテアーゼIgA proteaseIgAプロテアーゼ（IgA protease）IgA protease（IgAプロテアーゼ）、莢膜のシアル酸sialic acidシアル酸（sialic acid）sialic acid（シアル酸）、抗原変異antigenic variation抗原変異（antigenic variation）antigenic variation（抗原変異）、宿主免疫host immunity宿主免疫（host immunity）host immunity（宿主免疫）細胞の直接殺傷、免疫特権部位immune-privileged site免疫特権部位（immune-privileged site）immune-privileged site（免疫特権部位）への感染、抗原提示阻害など、多様なエスケープ機構escape mechanismエスケープ機構（escape mechanism）escape mechanism（エスケープ機構）を進化させている。
- 抗原ドリフトantigenic drift抗原ドリフト（antigenic drift）antigenic drift（抗原ドリフト）（漸進的）と抗原シフトantigenic shift抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト）（劇的、複数ウイルス間の遺伝子交換）の違いはインフルエンザで典型的だが、ポリオウイルスpoliovirusポリオウイルス（poliovirus）poliovirus（ポリオウイルス）のように変異が少なく終生免疫lifelong immunity終生免疫（lifelong immunity）lifelong immunity（終生免疫）が成立する例外もある。
- 重症COVID-19はサイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）とT細胞減少を特徴とし、年齢による転帰差が顕著。