Molecular Cell Biology · 27

タンパク質の翻訳後修飾

Post-translational modifications of proteins

🧠 翻訳後修飾PTM翻訳後修飾（PTM）PTM（翻訳後修飾）は200種以上存在するが、その全ては「小さな化学基（アセチル・メチル・リン酸・脂質・糖）をアミノ酸側鎖またはN/C末端へ共有結合的に付加する」という単純な操作の変奏に過ぎない。リン酸化は電荷を変えてスイッチとして働き、糖鎖付加glycosylation糖鎖付加（glycosylation）glycosylation（糖鎖付加）は膜局在・品質管理quality control品質管理（quality control）quality control（品質管理）の目印となり、水酸化・アミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）除去はコラーゲンの安定性そのものを作る——付加される基の化学的性質（電荷・疎水性・かさ高さ）が、そのままタンパク質の機能変化の方向性を決めている。

タンパク質フォールディングの基本

ポリペプチド鎖がリボソームで合成されている間、直鎖はシャペロンchaperoneシャペロン（chaperone）chaperone（シャペロン）の助けを借りて3D構造へ折りたたまれ始める。アミノ酸が相互作用して折りたたまれたタンパク質——天然状態native state天然状態（native state）native state（天然状態）が生じる。

タンパク質フォールディングprotein foldingタンパク質フォールディング（protein folding）protein folding（タンパク質フォールディング）は2通りの様式で起こりうる：

様式	内容
共翻訳的co-translational共翻訳的（co-translational）co-translational（共翻訳的）	リボソーム上でのポリペプチド鎖合成中に折りたたまれる
翻訳後post-translational翻訳後（post-translational）post-translational（翻訳後）	ポリペプチド鎖合成の直後に折りたたみが始まる

原核生物：翻訳後post-translational翻訳後（post-translational）post-translational（翻訳後）フォールディングが細胞質・膜で起こる
真核生物：共翻訳的co-translational共翻訳的（co-translational）co-translational（共翻訳的）フォールディングがリボソーム上・ER内で起こる

翻訳後修飾（PTM）とは

翻訳後修飾PTM翻訳後修飾（PTM）PTM（翻訳後修飾）とは、タンパク質合成後のタンパク質の共有結合的・酵素的修飾を指す。PTMは明確なアミノ酸側鎖またはペプチド結合部位で起こる。200種以上の異なるPTMが存在し、これらが最終的にポリペプチドの機能を決定する。

N末端修飾

1) ホルミルメチオニンの脱ホルミル化

ホルミルメチオニンformylmethionine (fMet)ホルミルメチオニン（formylmethionine (fMet)）formylmethionine (fMet)（ホルミルメチオニン）は細菌における翻訳開始translation initiation翻訳開始（translation initiation）translation initiation（翻訳開始）に重要である
ホルミルメチオニン脱ホルミラーゼformylmethionine deformylaseホルミルメチオニン脱ホルミラーゼ（formylmethionine deformylase）formylmethionine deformylase（ホルミルメチオニン脱ホルミラーゼ）がホルミルメチオニンformylmethionine (fMet)ホルミルメチオニン（formylmethionine (fMet)）formylmethionine (fMet)（ホルミルメチオニン）をメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）とホルミル基formyl groupホルミル基（formyl group）formyl group（ホルミル基）に切断する

2) アセチル化

N-アセチル化はアセチル基（CH₃CO）をアミノ酸のN原子へ転移する反応である。ポリペプチド鎖の最初のアミノ酸であるメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）が切り取られアセチル基に置き換えられる。真核生物における最も一般的な（合成中の）共翻訳的co-translational共翻訳的（co-translational）co-translational（共翻訳的）共有結合修飾covalent modification共有結合修飾（covalent modification）covalent modification（共有結合修飾）の1つ。

例：ヒストンタンパク質のアセチル化——クロマチン内の遺伝子活性化に役割を果たす（リジンへアセチル基を付加）
- ヒストンアセチル基転移酵素histone acetyltransferase (HAT)ヒストンアセチル基転移酵素（histone acetyltransferase (HAT)）histone acetyltransferase (HAT)（ヒストンアセチル基転移酵素）：アセチル基を付加→染色体凝縮を減少→転写
- ヒストン脱アセチル化酵素histone deacetylase, HDACヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylase, HDAC）histone deacetylase, HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）：アセチル基を除去→染色体凝縮を増加→転写抑制

3) ミリストイル化（例：PKA）

脂質修飾——ミリストイル基myristoyl groupミリストイル基（myristoyl group）myristoyl group（ミリストイル基）がアミド結合（＝ペプチド結合）によりN末端グリシンのアミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）に共有結合的に付加される。膜標的化membrane targeting膜標的化（membrane targeting）membrane targeting（膜標的化）に不可欠な役割を果たす。ミリストイル基myristoyl groupミリストイル基（myristoyl group）myristoyl group（ミリストイル基）はミリスチン酸myristic acidミリスチン酸（myristic acid）myristic acid（ミリスチン酸）に由来する。

C末端修飾

アミド化

ペプチドホルモンpeptide hormoneペプチドホルモン（peptide hormone）peptide hormone（ペプチドホルモン）（ACTH、オキシトシン）における一般的な翻訳後修飾post-translational modification翻訳後修飾（post-translational modification）post-translational modification（翻訳後修飾）。ポリペプチド鎖のC末端へのアミド基（NH₂）の付加。アミド基はグリシン残基により供給される。アミド基はC末端の負電荷を中和する。

内部アミノ酸修飾

（Ile、Leu、Val、Ala、Phe以外の全てのアミノ酸が修飾を受ける）

1) 水酸化

翻訳後post-translational翻訳後（post-translational）post-translational（翻訳後）の水酸化は、アミノ酸側鎖のC-H結合をC-OH基へ酸化的に変換する反応を伴う。コラーゲンが水酸化されない場合（リジン・プロリンprolineプロリン（proline）proline（プロリン））、三重らせんはH結合が弱くなるためはるかに脆弱になる（28-types-structure-and-synthesis-of-collagen参照）。

2) リジンの脱アミノ化

アミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基）（-NH₃）がアルデヒド基aldehyde groupアルデヒド基（aldehyde group）aldehyde group（アルデヒド基）へ変換される。リシルオキシダーゼlysyl oxidaseリシルオキシダーゼ（lysyl oxidase）lysyl oxidase（リシルオキシダーゼ）が補因子（銅copper銅（copper）copper（銅）→ノルロイシンnorleucineノルロイシン（norleucine）norleucine（ノルロイシン））とともにこの反応を行う。アルデヒド基aldehyde groupアルデヒド基（aldehyde group）aldehyde group（アルデヒド基）は非常に反応性が高いため、リジン/プロリンprolineプロリン（proline）proline（プロリン）（アミノ基amino groupアミノ基（amino group）amino group（アミノ基））と反応し架橋を形成しうる——これは共有結合であるため、コラーゲン三重らせんをより強固にする（柔軟性の低下）。

3) カルボキシル化

アミノ酸にカルボン酸が付加される反応。グルタミン酸残基で起こりγ-カルボキシグルタミン酸γ-carboxyglutamate (Gla)カルボキシグルタミン酸（γ-carboxyglutamate (Gla)）γ-carboxyglutamate (Gla)（カルボキシグルタミン酸）を生成する。血液凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード）の活性化における重要な修飾——γ-カルボキシグルタミン酸γ-carboxyglutamate (Gla)カルボキシグルタミン酸（γ-carboxyglutamate (Gla)）γ-carboxyglutamate (Gla)（カルボキシグルタミン酸）はCa²⁺に結合し、これは血液凝固に必須である（ビタミンKが補因子、ER内で産生）。

4) メチル化（ヘテロクロマチン形成）

メチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）（-CH₃）の酵素によるアミノ酸への共有結合的付加。アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）・リジンで最も一般的。触媒はメチル基転移酵素methyltransferaseメチル基転移酵素（methyltransferase）methyltransferase（メチル基転移酵素）。

例：アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）またはリジンのメチル化（リジン残基のモノ・ジ・トリメチル化）
例：ヒストンタンパク質のメチル化——クロマチン内の明確な領域を作る助けとなる。メチル化ヒストンはエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）に遺伝子発現を抑制または活性化するよう作用する。ヒストンメチル基転移酵素histone methyltransferaseヒストンメチル基転移酵素（histone methyltransferase）histone methyltransferase（ヒストンメチル基転移酵素）がヒストンタンパク質へメチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）を付加する

5) アセチル化（前述）

6) リン酸化

アミノ酸へのリン酸基phosphate groupリン酸基（phosphate group）phosphate group（リン酸基）（-PO₄²⁻）の付加。通常ポリペプチド鎖中のセリン・スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）・チロシンで起こる。

プロテインキナーゼprotein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase）protein kinase（プロテインキナーゼ）がATP分子のリン酸基phosphate groupリン酸基（phosphate group）phosphate group（リン酸基）の転移を触媒することでタンパク質をリン酸化する（OH基をリン酸化）
ホスファターゼがリン酸基phosphate groupリン酸基（phosphate group）phosphate group（リン酸基）（Pi）の加水分解的除去によりタンパク質を脱リン酸化dephosphorylation脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化）する
この種の修飾はタンパク質機能にとって重要であり、多くの酵素を活性化/不活性化し、他の多くのタンパク質の活性/構造/局在を制御する
効果： PO₄²⁻は2つの負電荷を帯びる→タンパク質に構造変化conformational change構造変化（conformational change）conformational change（構造変化）を引き起こす→正電荷側鎖を引き寄せる→リガンドの結合に影響しうる（酵素の活性化/不活性化）

7) 糖鎖付加

ポリペプチド鎖への炭水化物（糖成分）の付加。

例：糖鎖付加glycosylation糖鎖付加（glycosylation）glycosylation（糖鎖付加）タンパク質は通常、重要な生体分子の受容体として機能する膜タンパク質membrane proteins膜タンパク質（membrane proteins）membrane proteins（膜タンパク質）として見られる
O-型糖鎖付加glycosylation糖鎖付加（glycosylation）glycosylation（糖鎖付加）： セリン・スレオニンthreonineスレオニン（threonine）threonine（スレオニン）・チロシンのOH基に炭水化物を付加。ゴルジ体Golgi apparatusゴルジ体（Golgi apparatus）Golgi apparatus（ゴルジ体）内。O-GlcNAc転移酵素により付加される
N-型糖鎖付加glycosylation糖鎖付加（glycosylation）glycosylation（糖鎖付加）： アスパラギンasparagineアスパラギン（asparagine）asparagine（アスパラギン）のアミド基（NH₂）に炭水化物を付加。ER内で始まりゴルジ体Golgi apparatusゴルジ体（Golgi apparatus）Golgi apparatus（ゴルジ体）で完了する。N-アセチル基転移酵素acetyltransferaseアセチル基転移酵素（acetyltransferase）acetyltransferase（アセチル基転移酵素）により付加される
共通機能：タンパク質の分解からの保護、タンパク質の選択的標識、細胞-細胞結合の決定、タンパク質フォールディングprotein foldingタンパク質フォールディング（protein folding）protein folding（タンパク質フォールディング）品質管理quality control品質管理（quality control）quality control（品質管理）に必須

flowchart TD
  A["N末端修飾：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deformylation'>脱ホルミル化</span>、アセチル化、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myristoylation'>ミリストイル化</span>"] --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PTM'>翻訳後修飾</span>"]
  B["内部修飾：水酸化、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deamination'>脱アミノ化</span>、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carboxylation (γ-carboxylation)'>カルボキシル化</span>、メチル化、アセチル化、リン酸化、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycosylation'>糖鎖付加</span>"] --> D
  C["C末端修飾：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amidylation'>アミド化</span>"] --> D
  D --> E["タンパク質の機能・局在・安定性・相互作用が決定される"]

まとめ

翻訳後修飾PTM翻訳後修飾（PTM）PTM（翻訳後修飾）は200種以上あり、いずれもアミノ酸側鎖やペプチド末端への化学基の共有結合的付加という共通原理を持ち、N末端修飾（脱ホルミル化deformylation脱ホルミル化（deformylation）deformylation（脱ホルミル化）・アセチル化・ミリストイル化myristoylationミリストイル化（myristoylation）myristoylation（ミリストイル化））、C末端修飾（アミド化amidylationアミド化（amidylation）amidylation（アミド化））、内部修飾（水酸化・脱アミノ化deamination脱アミノ化（deamination）deamination（脱アミノ化）・カルボキシル化carboxylation (γ-carboxylation)カルボキシル化（carboxylation (γ-carboxylation)）carboxylation (γ-carboxylation)（カルボキシル化）・メチル化・アセチル化・リン酸化・糖鎖付加glycosylation糖鎖付加（glycosylation）glycosylation（糖鎖付加））に分類される。
ヒストンのアセチル化・メチル化はクロマチン構造とエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）な遺伝子発現制御に直結し、リン酸化（プロテインキナーゼprotein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase）protein kinase（プロテインキナーゼ）/ホスファターゼ）は電荷変化を介したタンパク質活性のスイッチとして働く。
コラーゲン特有の修飾（リジン・プロリンprolineプロリン（proline）proline（プロリン）の水酸化、リジンの脱アミノ化deamination脱アミノ化（deamination）deamination（脱アミノ化）による架橋）は三重らせんの安定性を左右し、カルボキシル化carboxylation (γ-carboxylation)カルボキシル化（carboxylation (γ-carboxylation)）carboxylation (γ-carboxylation)（カルボキシル化）（γ-カルボキシグルタミン酸γ-carboxyglutamate (Gla)カルボキシグルタミン酸（γ-carboxyglutamate (Gla)）γ-carboxyglutamate (Gla)（カルボキシグルタミン酸）、ビタミンK依存性）は血液凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード）の活性化に必須である。
糖鎖付加glycosylation糖鎖付加（glycosylation）glycosylation（糖鎖付加）（O-型：ゴルジ体Golgi apparatusゴルジ体（Golgi apparatus）Golgi apparatus（ゴルジ体）、N-型：ER→ゴルジ体Golgi apparatusゴルジ体（Golgi apparatus）Golgi apparatus（ゴルジ体））はタンパク質の分解防止・選択的標識・細胞間結合・フォールディング品質管理quality control品質管理（quality control）quality control（品質管理）という多面的機能を担う。