抗菌薬の併用

🧠 抗菌薬を2剤以上併用するときに問うべきは「1+1が2より大きいか、小さいか、ただの1のままか」の1点。 併用の目的（相乗効果synergism 相乗効果（synergism）synergism（相乗効果） を狙う・スペクトラムを広げる・耐性化を防ぐ）と、実際に生じる相互作用の結果（無関係unrelated無関係（unrelated）unrelated（無関係）・拮抗・相乗synergy相乗（synergy）synergy（相乗））は別の話——目的通りに相乗効果 synergism 相乗効果（synergism） synergism（相乗効果） が出るとは限らず、むしろ拮抗して片方の薬の効果を打ち消してしまうこともある。

抗菌薬を併用する目的

複数の抗微生物薬を同時に投与する際は、薬剤どうしの相互作用に特に注意が必要である。また、体内に存在する他の物質（食物やアルコールなど）との相互作用が起こることもある。

抗菌薬を併用することで、目的とする効果をより確実に達成しやすくなる。時に混合感染 mixed infection (polymicrobial infection) 混合感染（mixed infection (polymicrobial infection)） mixed infection (polymicrobial infection)（混合感染） （複数菌種による感染）が存在し、それぞれ抗菌薬感受性パターンが異なることもある。併用によって狙う効果は主に3つ。

• 相乗効果synergism 相乗効果（synergism）synergism（相乗効果） を得る——以下のような場合：
  • 原因菌の根絶 eradication 根絶（eradication） eradication（根絶） により多くの抗菌薬を要する
  • 患者が重症の（全身性）感染症を有する
  • 患者が免疫不全状態 immunocompromised state 免疫不全状態（immunocompromised state） immunocompromised state（免疫不全状態） にある
• 抗菌スペクトラムantimicrobial spectrum 抗菌スペクトラム（antimicrobial spectrum）antimicrobial spectrum（抗菌スペクトラム） を拡大する——以下のような場合：
  • 病原体がまだ同定されていない（経験的治療empiric therapy 経験的治療（empiric therapy）empiric therapy（経験的治療） では、考えられる原因菌をできるだけ広くカバーする必要がある）
  • 患者が混合（多菌種）感染を有する
• 耐性機構の誘導を防ぐ——特に長期治療において重要

⚠️ 「併用すれば耐性が出にくい」は、場面を選ぶ根拠である。 耐性抑制がはっきり成り立つのは、結核やHIVHIV（human immunodeficiency virus）のように治療が長期にわたり、単剤では耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） 体が確実に選択されてしまう場面である。一方、通常の細菌感染では話が違う——敗血症を対象に69試験7863例を統合したコクランレビュー Cochrane review コクランレビュー（Cochrane review） Cochrane review（コクランレビュー） では、同じβ-ラクタムどうしを比べた試験でアミノグリコシドを足しても総死亡（RR 0.97、95%CI 0.73〜1.30）も治療失敗 treatment failure 治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗） （RR 1.11、95%CI 0.95〜1.29）も改善せず、耐性出現率にも差がなかった。逆に腎毒性は併用で有意に多かった（単剤のRR 0.30、95%CI 0.23〜0.39）¹。「β-ラクタム＋アミノグリコシド」は相乗効果 synergism 相乗効果（synergism） synergism（相乗効果） の古典例として重要だが、それが臨床転帰の改善につながるという証拠は限定的で、目的（経験的治療empiric therapy 経験的治療（empiric therapy）empiric therapy（経験的治療） でのスペクトラム拡大なのか、相乗効果synergism 相乗効果（synergism）synergism（相乗効果） なのか）を意識せずに足さない。

併用効果の3分類

2剤（薬剤AとB）を併用したときの結果は、以下の3パターンに分類される。

flowchart TD
    A["抗菌薬A＋抗菌薬Bを併用"] --> B{"相互作用の方向は？"}
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unrelated'>無関係</span><br>効果は最強の単剤どまり"]
    B --> D["拮抗<br>効果は最弱の単剤より低下"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synergy'>相乗</span><br>単剤の合計を超える効果"]

⚠️ 併用は必ずしも「足し算」ではない。 静菌薬bacteriostatic agent 静菌薬（bacteriostatic agent）bacteriostatic agent（静菌薬） と殺菌薬 bactericidal agent 殺菌薬（bactericidal agent） bactericidal agent（殺菌薬） を組み合わせると、静菌薬bacteriostatic agent 静菌薬（bacteriostatic agent）bacteriostatic agent（静菌薬） が細菌の増殖を止めてしまい、増殖期proliferative phase 増殖期（proliferative phase）proliferative phase（増殖期） の細菌を狙う殺菌薬 bactericidal agent 殺菌薬（bactericidal agent） bactericidal agent（殺菌薬） の効果がかえって弱まる拮抗的な組み合わせになりうる——併用を決める前に、それぞれの薬剤の作用機序（細胞壁合成阻害cell wall synthesis inhibition細胞壁合成阻害（cell wall synthesis inhibition）cell wall synthesis inhibition（細胞壁合成阻害）・蛋白合成阻害protein synthesis inhibition蛋白合成阻害（protein synthesis inhibition）protein synthesis inhibition（蛋白合成阻害）など）を踏まえて組み合わせの相性を考える必要がある。古典的な拮抗例がペニシリン＋テトラサイクリンで、大腸菌を用いた系統的な検討でもテトラサイクリンやアミノグリコシドとβ-ラクタムの組み合わせで拮抗が頻繁にみられた。ただしこの「静菌＋殺菌は禁忌」というドグマは絶対ではない——拮抗の程度は薬剤の組み合わせごとに大きく異なり、リネゾリド＋リファンピシンのように相加的 additive相加的（additive） additive（相加的）・相乗的synergistic 相乗的（synergistic）synergistic（相乗的） で実際に臨床で使われている組み合わせもある²。

💡 相乗synergy 相乗（synergy）synergy（相乗） か拮抗かは、チェッカーボード法で数値化する。 2剤を縦横に段階希釈 serial dilution 段階希釈（serial dilution） serial dilution（段階希釈） したマイクロプレート上で発育阻止の境界を読み、各薬剤について「併用時のMICMIC（minimum inhibitory concentration） ÷ 単剤時のMIC」を求めて足したものがFIC指数（fractional inhibitory concentration index）である³。慣用的にはFICI ≤ 0.5 で相乗 synergy相乗（synergy） synergy（相乗）、0.5〜1.0 で相加、1.0〜4.0 で無関係 unrelated無関係（unrelated） unrelated（無関係）、≥ 4 で拮抗と判定する⁴。ただしこのカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） は完全には標準化されておらず、E-testなど別法とは検出率がずれるため、in vitroの「相乗synergy相乗（synergy）synergy（相乗）」がそのまま臨床の有効性を意味するわけではない。

まとめ

• 抗菌薬併用の目的は、相乗効果synergism 相乗効果（synergism）synergism（相乗効果） を狙う・抗菌スペクトラムantimicrobial spectrum 抗菌スペクトラム（antimicrobial spectrum）antimicrobial spectrum（抗菌スペクトラム） を広げる・耐性誘導を防ぐ、の3つ。ただし耐性抑制が明確に成り立つのは結核・HIVのような長期治療で、通常の敗血症では併用の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 効果は示されていない。
• 相乗synergy相乗（synergy）synergy（相乗）・拮抗の判定はチェッカーボード法とFIC指数（≤0.5で相乗 synergy相乗（synergy） synergy（相乗）、≥4で拮抗）で行うが、in vitroの結果は臨床効果とは別物である。
• 併用の実際の結果は、無関係unrelated無関係（unrelated）unrelated（無関係）・拮抗・相乗synergy 相乗（synergy）synergy（相乗） の3パターンに分類される。
• 相乗synergy 相乗（synergy）synergy（相乗） はA+Bが単剤の合計効果を上回る場合、拮抗はA+Bが最弱の単剤より劣る場合、無関係unrelated 無関係（unrelated）unrelated（無関係） はA+Bが最強の単剤どまりの場合をいう。
• 薬剤どうしだけでなく、食物やアルコールなど体内の他物質との相互作用にも注意が必要。
• 作用機序の異なる薬剤同士でも、組み合わせ次第では拮抗が生じうるため、機序を踏まえた選択が重要。