タンパク合成を障害する抗菌薬：アミノグリコシド・テトラサイクリン

🧠 蛋白質合成阻害薬の第一の分かれ道は「70Sリボソームのどちらのサブユニット（30S or 50S）を狙うか」。 ヒトの細胞質リボソームは80Sだが細菌は70S（原核細胞Prokaryote 原核細胞（Prokaryote）Prokaryote（原核細胞） と真核細胞 eukaryote 真核細胞（eukaryote） eukaryote（真核細胞） の比較）——このサイズ差が選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） の土台になる。本項（1/18）は30Sサブユニットを狙うアミノグリコシド系・テトラサイクリン系を扱い、50Sサブユニットを狙うクロラムフェニコールchloramphenicolクロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール）・マクロライド・リンコサミドlincosamide リンコサミド（lincosamide）lincosamide（リンコサミド） は1/19で扱う。「アミノグリコシドは不可逆・殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）、テトラサイクリンは可逆・静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）」という対比も、この項の重要な軸になる。

蛋白質合成阻害薬の全体像

抗菌薬の中で2番目に大きなクラスの主作用は、蛋白質合成の阻害である。細菌の70Sリボソームは30Sサブユニットと50Sサブユニットからなり、抗菌薬はどちらかのサブユニットに結合して作用する。

flowchart TD
    A["細菌の70Sリボソーム"] --> B["30Sサブユニット"]
    A --> C["50Sサブユニット"]
    B --> D["アミノグリコシド系<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='irreversible binding'>不可逆結合</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bactericidal'>殺菌的</span>）"]
    B --> E["テトラサイクリン系<br>（可逆結合・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bacteriostatic'>静菌的</span>）"]
    C --> F["1/19へ：<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='chloramphenicol'>クロラムフェニコール</span>・<br>マクロライド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lincosamide'>リンコサミド</span>"]

30Sリボソームサブユニットを阻害する薬剤

アミノグリコシド系

• 薬剤：最初に開発されたアミノグリコシドは、Mycobacteriumにのみ有効なストレプトマイシンstreptomycinストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン）であった。⚠️ ストレプトマイシンstreptomycin ストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン） の守備範囲はMycobacteriumだけではない——現在の適応はブルセラ症Brucellosisブルセラ症（Brucellosis）Brucellosis（ブルセラ症）・野兎病tularemia野兎病（tularemia）tularemia（野兎病）・ペストplagueペスト（plague）plague（ペスト）・結核（イソニアジドisoniazid, H イソニアジド（isoniazid, H）isoniazid, H（イソニアジド） ＋ピラジナミド pyrazinamide, Z ピラジナミド（pyrazinamide, Z） pyrazinamide, Z（ピラジナミド） ＋リファンピシンとの併用）・βラクタム系と併用する一部の心内膜炎で、主として好気性グラム陰性菌aerobic gram-negative bacteria好気性グラム陰性菌（aerobic gram-negative bacteria）aerobic gram-negative bacteria（好気性グラム陰性菌）を狙う薬である。ただし他のアミノグリコシドと違い緑膿菌への確実な活性を欠き、もともと広かったスペクトラムは耐性化で狭まって腸内細菌科と大部分のレンサ球菌が耐性になっている¹。その後、ネチルマイシンnetilmicinネチルマイシン（netilmicin）netilmicin（ネチルマイシン）、トブラマイシンtobramycinトブラマイシン（tobramycin）tobramycin（トブラマイシン）、アミカシンamikacinアミカシン（amikacin）amikacin（アミカシン）、ゲンタマイシンgentamicinゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン）などが加わり、局所・全身いずれにも使用される。
• 作用機序：30Sリボソームサブユニット 30S ribosomal subunit 30Sリボソームサブユニット（30S ribosomal subunit） 30S ribosomal subunit（30Sリボソームサブユニット） に不可逆的に結合して蛋白質合成を阻害し、二重の効果を及ぼす。
  • mRNAの読み誤り（misreading）による異常蛋白質の産生
  • リボソームがmRNAから早期に解離することによる蛋白質合成の中断
• スペクトラム：嫌気性菌は本来的に耐性である（抗菌薬の膜輸送 membrane transport 膜輸送（membrane transport） membrane transport（膜輸送） は能動輸送でありエネルギー、すなわち酸素を要するため、膿瘍のような嫌気環境 anaerobic environments 嫌気環境（anaerobic environments） anaerobic environments（嫌気環境） では感受性菌でも治療に反応しない）。グラム陽性・陰性菌の両方に有効で、多くのグラム陰性桿菌による重症感染症 severe infection 重症感染症（severe infection） severe infection（重症感染症） や一部のグラム陽性菌感染に広く用いられる。
• 耐性機構：30Sリボソームサブユニット 30S ribosomal subunit 30Sリボソームサブユニット（30S ribosomal subunit） 30S ribosomal subunit（30Sリボソームサブユニット） の構造変化 conformational change 構造変化（conformational change） conformational change（構造変化） （結合部位の変異）、抗菌薬の菌体内取り込み低下、菌体外への排出増加、アセチル化・アデニル化・リン酸化による抗菌薬の酵素的修飾。
• 毒性：全身・大量使用で毒性が強く、慎重なモニタリングを要する。腎毒性、耳毒性（難聴を来しうる）、大量使用時の神経毒性。ネオマイシンneomycinネオマイシン（neomycin）neomycin（ネオマイシン）は特に毒性が強く、皮膚や点眼薬など局所使用に限られる。

⚠️ アミノグリコシドは化学療法指数 chemotherapeutic index 化学療法指数（chemotherapeutic index） chemotherapeutic index（化学療法指数） が低い薬の代表（選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）・化学療法指数chemotherapeutic index化学療法指数（chemotherapeutic index）chemotherapeutic index（化学療法指数）を参照）。有効域と腎・耳毒性域が近いため、血中濃度モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） が欠かせない。

⭐ 「1日量を1回でまとめて投与する」のがアミノグリコシドの標準——濃度依存性 concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent） concentration-dependent（濃度依存性） ＋post-antibiotic effect が根拠。 アミノグリコシドの殺菌力 bactericidal activity 殺菌力（bactericidal activity） bactericidal activity（殺菌力） はピーク濃度peak concentrationピーク濃度（peak concentration）peak concentration（ピーク濃度）／MICMIC（minimum inhibitory concentration）比で決まり（濃度依存性concentration-dependent濃度依存性（concentration-dependent）concentration-dependent（濃度依存性））、しかも血中濃度がMICを下回った後も増殖抑制が続く（post-antibiotic effect）。したがって高いピークを1日1回作るほうが有利で、一方の腎毒性は腎皮質への飽和性saturability 飽和性（saturability）saturability（飽和性） の取り込みによるので、谷（トラフtroughトラフ（trough）trough（トラフ））を低く保つほど蓄積が減る。21試験・3091例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、1日1回投与は分割投与 divided dosing 分割投与（divided dosing） divided dosing（分割投与） と同等の治療成功率 treatment success rate治療成功率（treatment success rate） treatment success rate（治療成功率）（失敗のリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） 0.83、95%CI 0.57–1.21）でありながら腎毒性を減らし（リスク比risk ratio リスク比（risk ratio）risk ratio（リスク比） 0.74、95%CI 0.54–1.00）、耳毒性と死亡率には差がなかった²。「毒性が強いから小分けにする」という直感とは逆になる点が要注意。

⚠️ アミノグリコシド難聴には、ごく低用量・1回投与でも起こる遺伝性の型がある。 ミトコンドリア12S rRNA遺伝子のm.1555A>G（および m.1494C>T）というホモプラスミー homoplasmy ホモプラスミー（homoplasmy） homoplasmy（ホモプラスミー） 変異は、ヒトのミトコンドリアリボソーム mitochondrial ribosome ミトコンドリアリボソーム（mitochondrial ribosome） mitochondrial ribosome（ミトコンドリアリボソーム） の構造を細菌型に近づけてアミノグリコシドの結合部位を作ってしまう。この変異を持つ人はアミノグリコシド曝露で難聴が誘発・悪化し、母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）する。世界中で報告があり、アミノグリコシド誘発難聴の相当数を説明する。ただし浸透率 penetrance浸透率（penetrance） penetrance（浸透率）・発症年齢には家系内でも大きな幅があり、核の修飾遺伝子とミトコンドリアハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） が表現型を左右する³。家族歴に「抗菌薬で耳が聞こえなくなった人がいる」場合は投与前に確認する。

テトラサイクリン系

• 薬剤：テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリンminocyclineミノサイクリン（minocycline）minocycline（ミノサイクリン）、クロルテトラサイクリンchlortetracyclineクロルテトラサイクリン（chlortetracycline）chlortetracycline（クロルテトラサイクリン）、オキシテトラサイクリンoxytetracyclineオキシテトラサイクリン（oxytetracycline）oxytetracycline（オキシテトラサイクリン）。新世代誘導体としてチゲサイクリンtigecyclineチゲサイクリン（tigecycline）tigecycline（チゲサイクリン）がある。
• 作用機序：菌体内に入った後、30Sリボソームサブユニット30S ribosomal subunit 30Sリボソームサブユニット（30S ribosomal subunit）30S ribosomal subunit（30Sリボソームサブユニット） に可逆的に結合する。mRNA-リボソーム複合体の受容部位 acceptor site 受容部位（acceptor site） acceptor site（受容部位） へのアミノアシルtRNA aminoacyl-tRNA アミノアシルtRNA（aminoacyl-tRNA） aminoacyl-tRNA（アミノアシルtRNA） （aminoacyl-tRNA）の結合を阻害し、蛋白質合成を止める——静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）に作用する。
• スペクトラム：好気性のグラム陽性・陰性菌を含む広域スペクトラム broad spectrum広域スペクトラム（broad spectrum） broad spectrum（広域スペクトラム）。
• 耐性機構：菌体外への抗菌薬排出 efflux 抗菌薬排出（efflux） efflux（抗菌薬排出） の増加。加えて、リボソームから薬剤を外すリボソーム保護蛋白ribosomal protection proteinリボソーム保護蛋白（ribosomal protection protein）ribosomal protection protein（リボソーム保護蛋白）（ribosomal protection）も主要な耐性機構である⁴。
• 毒性：肝不全、腎不全、骨・歯への蓄積、重度の下痢、粘膜炎mucositis 粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎） 症などの副作用がある。骨・歯に対する毒性があるため、8歳未満の小児および妊婦には投与しない（抗菌化学療法のリスクと副作用も参照）。

💡 テトラサイクリン系は「第3世代」まで来ている。 排出ポンプefflux pumps 排出ポンプ（efflux pumps）efflux pumps（排出ポンプ） とリボソーム保護 ribosomal protection リボソーム保護（ribosomal protection） ribosomal protection（リボソーム保護） という2つの耐性機構を回避するように化学修飾 chemical modification 化学修飾（chemical modification） chemical modification（化学修飾） されたのが第3世代テトラサイクリン——チゲサイクリンtigecyclineチゲサイクリン（tigecycline）tigecycline（チゲサイクリン）・エラバサイクリンeravacyclineエラバサイクリン（eravacycline）eravacycline（エラバサイクリン）・オマダサイクリンである。院内感染の治療で単剤・併用のいずれでも利点があり、免疫調節作用immunomodulatory effect 免疫調節作用（immunomodulatory effect）immunomodulatory effect（免疫調節作用） や悪性腫瘍への作用といった抗菌以外の性質も研究されている⁴。

💡 「8歳未満・妊婦には禁忌」は、ドキシサイクリンについては決着していない。 ドキシサイクリンは旧来のテトラサイクリンよりカルシウムとの結合が弱く、8歳未満での歯牙着色 tooth discoloration歯牙着色（tooth discoloration） tooth discoloration（歯牙着色）・エナメル質enamel エナメル質（enamel）enamel（エナメル質） 低形成をほとんど示さないという報告が積み重なった。米国CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）は急性・慢性Q熱 Q fever Q熱（Q fever） Q fever（Q熱） とダニ媒介リケッチア症 rickettsiosis リケッチア症（rickettsiosis） rickettsiosis（リケッチア症） では年少児にもドキシサイクリンを推奨している⁵。一方、既存データを再評価した総説は「安全と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） するのは誤りか、少なくとも時期尚早」とし、代替薬がない場合に限り、可能な限り短期間でという立場をとる⁶。両論あることを知ったうえで、本ノートの「8歳未満・妊婦には投与しない」という原則を出発点にするのがよい。

💡 「不可逆・殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）」なアミノグリコシドと「可逆・静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）」なテトラサイクリンは、同じ30Sサブユニットを狙いながら結合の強さで薬理学的な性格が対照的になる好例。 結合が不可逆であれば菌の蛋白質合成は回復せず殺菌的 bactericidal 殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的） に、可逆であれば薬剤が外れれば合成が再開しうるため静菌的 bacteriostatic 静菌的（bacteriostatic） bacteriostatic（静菌的） にとどまりやすい。

まとめ

• 蛋白質合成阻害薬は、細菌の70Sリボソームの30Sサブユニットを狙う群（アミノグリコシド・テトラサイクリン、本項）と50Sサブユニットを狙う群（クロラムフェニコールchloramphenicolクロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール）・マクロライド・リンコサミドlincosamideリンコサミド（lincosamide）lincosamide（リンコサミド）、1/19）に大別される。
• アミノグリコシド系は30Sに不可逆結合 irreversible binding 不可逆結合（irreversible binding） irreversible binding（不可逆結合） し、mRNA読み誤りとリボソーム早期解離の二重機序で殺菌的 bactericidal 殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的） に作用。嫌気性菌には無効（能動輸送に酸素を要するため）。腎毒性・耳毒性・神経毒性に注意。
• テトラサイクリン系は30Sに可逆結合し、アミノアシルtRNAaminoacyl-tRNA アミノアシルtRNA（aminoacyl-tRNA）aminoacyl-tRNA（アミノアシルtRNA） の結合を阻害して静菌的 bacteriostatic 静菌的（bacteriostatic） bacteriostatic（静菌的） に作用。広域スペクトラムbroad spectrum 広域スペクトラム（broad spectrum）broad spectrum（広域スペクトラム） だが、骨・歯への蓄積毒性 cumulative toxicity 蓄積毒性（cumulative toxicity） cumulative toxicity（蓄積毒性） のため小児・妊婦には禁忌。
• 両者とも化学療法指数 chemotherapeutic index 化学療法指数（chemotherapeutic index） chemotherapeutic index（化学療法指数） が比較的低く、用量・モニタリングに注意を要する薬剤群である。
• アミノグリコシドは濃度依存性 concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent） concentration-dependent（濃度依存性） ＋post-antibiotic effectのため1日1回投与が標準で、分割投与divided dosing 分割投与（divided dosing）divided dosing（分割投与） と同等の効果でありながら腎毒性が少ない²。ミトコンドリア12S rRNAの m.1555A>G を持つ人では低用量でも難聴が起こる（母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝））³。
• ストレプトマイシンstreptomycin ストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン） は結核だけでなくブルセラ症 Brucellosisブルセラ症（Brucellosis） Brucellosis（ブルセラ症）・野兎病tularemia野兎病（tularemia）tularemia（野兎病）・ペストplague ペスト（plague）plague（ペスト） にも使う好気性グラム陰性菌 aerobic gram-negative bacteria 好気性グラム陰性菌（aerobic gram-negative bacteria） aerobic gram-negative bacteria（好気性グラム陰性菌） 向けの薬で、緑膿菌には効かない¹。テトラサイクリン耐性tetracycline resistance テトラサイクリン耐性（tetracycline resistance）tetracycline resistance（テトラサイクリン耐性） は排出ポンプ efflux pumps 排出ポンプ（efflux pumps） efflux pumps（排出ポンプ） とリボソーム保護 ribosomal protection リボソーム保護（ribosomal protection） ribosomal protection（リボソーム保護） によるもので、これを回避するのが第3世代（チゲサイクリンtigecyclineチゲサイクリン（tigecycline）tigecycline（チゲサイクリン）・エラバサイクリンeravacyclineエラバサイクリン（eravacycline）eravacycline（エラバサイクリン）・オマダサイクリン）である⁴。