選択毒性・化学療法指数・抗菌化学療法の原則

🧠 抗菌薬治療のすべての判断は「宿主を傷つけずに病原体だけを狙えるか」という選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） の一点に還元される。 原核細胞Prokaryote 原核細胞（Prokaryote）Prokaryote（原核細胞） と真核細胞 eukaryote 真核細胞（eukaryote） eukaryote（真核細胞） の比較で見た「ヒトにはないが細菌にはある構造」（細胞壁・70Sリボソームなど）を狙う薬ほど選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） が高く、化学療法指数chemotherapeutic index 化学療法指数（chemotherapeutic index）chemotherapeutic index（化学療法指数） も大きくなる。この後の抗菌薬各論（1/16〜1/19など）はすべて「この薬はどこを狙うから選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） が高い／低いのか」という視点で読み返すと理解が深まる。

選択毒性

選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）とは、病原体（微生物）には有害だが、ヒトの宿主にはほぼ無害である性質を指す。薬剤・化学物質chemical substance 化学物質（chemical substance）chemical substance（化学物質） を問わず、この性質が高いほど「良い抗菌薬」といえる。

化学療法指数

化学療法指数chemotherapeutic index 化学療法指数（chemotherapeutic index）chemotherapeutic index（化学療法指数） は、宿主が耐えられる薬剤の最高濃度（最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量））を、病原体の発育を阻止・殺菌できる最低濃度（最小有効量 effective dose有効量（effective dose） effective dose（有効量））で割った値として定義される。

⭐ 指数が高い＝有効域と毒性域の差が大きい＝安全域 safety margin 安全域（safety margin） safety margin（安全域） が広い、良い薬。 ペニシリンは化学療法指数 chemotherapeutic index 化学療法指数（chemotherapeutic index） chemotherapeutic index（化学療法指数） が高く効率の良い薬の代表例。逆にアミノグリコシド系は指数が低く、有効量effective dose 有効量（effective dose）effective dose（有効量） と中毒量が近いため血中濃度モニタリング therapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)） therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） が必要になる。

抗菌化学療法の基本用語

💡 MICMIC（minimum inhibitory concentration）とMBCの線引きは「MBC/MIC比が4以下かどうか」で行う。 MBCは24時間の培養で初期菌量から3 log10（＝99.9%以上）減らす最低濃度と定義され、MBC/MIC ≤ 4なら殺菌的 bactericidal殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的）、> 4なら静菌的 bacteriostatic静菌的（bacteriostatic） bacteriostatic（静菌的）とみなす。ただしこれは特定の培地・菌株・24時間という実験室条件でのみ成り立つ定義で、施設によって測定法も揃っていない¹。同じ薬でも菌種や感染部位の環境が変われば殺菌的 bactericidal 殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的） にも静菌的 bacteriostatic 静菌的（bacteriostatic） bacteriostatic（静菌的） にもなりうる。

抗菌化学療法の原則

抗菌薬治療は「いつ・何を・どれだけ・どのくらいの期間」投与するかという4つの問いに沿って組み立てる。

flowchart TD
    A["いつ<br>抗菌薬適応の確認<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical manifestation'>臨床症状</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Laboratory findings'>検査所見</span>）"] --> B["何を<br>最も有効かつ毒性が低い薬剤<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='selective toxicity'>選択毒性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='susceptibility test'>感受性試験</span>に基づく）"]
    B --> C["どれだけ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='locus of infection'>感染巣</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minimum inhibitory concentration'>MIC</span>を上回る<br>血中濃度を維持する用量"]
    C --> D["どのくらいの期間<br>最低3日間、改善なければ変更<br>感染の重症度で期間を調整"]

① いつ（適応判断）

• 臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） や検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） （血液検査など）から、微生物感染を示唆する正しい適応があるかをまず確認する。

② 何を（薬剤選択）

• 最も有効かつ毒性の低い薬剤を投与する（＝選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） の原則）。抗菌化学療法の臨床上の大原則は選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） であり、細胞壁を作用点 target 作用点（target） target（作用点） とする抗菌薬を優先するべきである——哺乳類 mammal 哺乳類（mammal） mammal（哺乳類） の細胞には細胞壁が全く存在しないため。
• 感受性試験susceptibility test 感受性試験（susceptibility test）susceptibility test（感受性試験） で病原体が感受性を示した抗菌薬で治療する。
• ジスバクテリオーシスdysbacteriosis ジスバクテリオーシス（dysbacteriosis）dysbacteriosis（ジスバクテリオーシス） （正常細菌叢normal flora 正常細菌叢（normal flora）normal flora（正常細菌叢） の攪乱）や耐性クローンの選択を防ぐため、可能であれば狭域スペクトラムnarrow spectrum狭域スペクトラム（narrow spectrum）narrow spectrum（狭域スペクトラム）の抗菌薬を選ぶ（例：S. pyogenesに対するペニシリン）。
• 殺菌薬bactericidal agent 殺菌薬（bactericidal agent）bactericidal agent（殺菌薬） は静菌薬 bacteriostatic agent 静菌薬（bacteriostatic agent） bacteriostatic agent（静菌薬） より優先される——殺菌薬 bactericidal agent 殺菌薬（bactericidal agent） bactericidal agent（殺菌薬） は菌を殺すのに対し、静菌薬bacteriostatic agent 静菌薬（bacteriostatic agent）bacteriostatic agent（静菌薬） は増殖を止めるだけだから。

⚠️ ただし「殺菌薬bactericidal agent 殺菌薬（bactericidal agent）bactericidal agent（殺菌薬） のほうが臨床成績も良い」という一般則は、実際のデータでは支持されていない。 殺菌／静菌の区分は上記のとおり実験室条件に依存する定義であり、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） ではリネゾリドやチゲサイクリン tigecycline チゲサイクリン（tigecycline） tigecycline（チゲサイクリン） といった静菌薬 bacteriostatic agent 静菌薬（bacteriostatic agent） bacteriostatic agent（静菌薬） が、肺炎・腹腔内感染intra-abdominal infection腹腔内感染（intra-abdominal infection）intra-abdominal infection（腹腔内感染）・皮膚軟部組織感染で殺菌薬 bactericidal agent 殺菌薬（bactericidal agent） bactericidal agent（殺菌薬） に対し非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） を示している。発熱性好中球減少症febrile neutropenia, FN 発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN）febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症） や心内膜炎といった重症例でも、静菌薬bacteriostatic agent 静菌薬（bacteriostatic agent）bacteriostatic agent（静菌薬） がサルベージ療法 salvage therapy サルベージ療法（salvage therapy） salvage therapy（サルベージ療法） として使われる¹。原則としては殺菌薬 bactericidal agent 殺菌薬（bactericidal agent） bactericidal agent（殺菌薬） を優先する（特に好中球減少・心内膜炎・髄膜炎）が、「静菌薬bacteriostatic agent 静菌薬（bacteriostatic agent）bacteriostatic agent（静菌薬） だから重症には使えない」と機械的に切り捨てない。

💡 「感受性あり」の線引きは、欧州（EUCASTEUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing）と米国（CLSICLSI, Clinical and Laboratory Standards Institute）で違う。 ブレイクポイントbreakpoint ブレイクポイント（breakpoint）breakpoint（ブレイクポイント） は基準団体ごとに、しかも想定する用量・投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） ごとに設定されている。トルコで集めた肺炎球菌142株では、同じ菌でペニシリン感性率 susceptibility rate 感性率（susceptibility rate） susceptibility rate（感性率） がCLSI経口／EUCAST低用量の基準では35.9%、EUCAST高用量／CLSI静注の基準では82.4%になった²。感受性検査susceptibility test 感受性検査（susceptibility test）susceptibility test（感受性検査） の結果を読むときは、どちらの基準で、どの用量を前提に判定されたかを必ず確認する（ヨーロッパの多くの検査室はEUCASTを用いる）。

③ どれだけ（用量）

• 感染巣locus of infection 感染巣（locus of infection）locus of infection（感染巣） での血中濃度がMICを上回る用量で維持する。
• 用量決定に考慮すべき因子：年齢、肝機能・腎機能、体重・身長、妊娠の有無。

⭐ 「どれだけ」は総投与量 cumulative dose 総投与量（cumulative dose） cumulative dose（総投与量） ではなく、濃度－時間曲線 concentration-time curve 時間曲線（concentration-time curve） concentration-time curve（時間曲線） のどの形がMICを超えるかで決まる（PK/PD）。 抗菌薬は3つの指標に振り分けて考える——time above MIC（血中濃度がMICを上回る時間の割合）が効く時間依存型（β-ラクタム系）、AUC/MICが効く型（バンコマイシン、フルオロキノロン）、Cmax/MICが効く濃度依存型（アミノグリコシド系）である³。だからβ-ラクタムは「1回量を増やす」より分割回数を増やす・持続投与repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与） にするほうが理にかない、アミノグリコシドは逆に1日1回の高用量投与が合理的になる。これらのパラメータ Parameter パラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ） は動物感染モデルとヒトでおおむね一致するため、投与設計だけでなく感受性ブレイクポイント breakpoint ブレイクポイント（breakpoint） breakpoint（ブレイクポイント） の設定根拠にもなっている⁴。

④ どのくらいの期間（投与期間）

• 治療期間は最低3日間。
• 急性感染で、ある抗菌薬による2日間の治療後も臨床的改善の徴候がなければ、別の薬剤に変更する。
• 目安となる治療期間：急性感染は最低5日間、重症感染は8〜14日間、敗血症・心内膜炎は3〜6週間、結核は9〜12か月間。

⚠️ 殺菌薬bactericidal agent 殺菌薬（bactericidal agent）bactericidal agent（殺菌薬） の使用開始直後は「毒素の一斉放出」に注意。 殺菌薬bactericidal agent 殺菌薬（bactericidal agent）bactericidal agent（殺菌薬） 治療の開始直後には多数の菌が急速に死滅し、大量の毒素が放出されて急性中毒 acute intoxication 急性中毒（acute intoxication） acute intoxication（急性中毒） 症状を来しうる。医師medical doctor 医師（medical doctor）medical doctor（医師） は解毒機能を助け、ショックの発生を防ぐ準備をしておく必要がある（内毒素・Jarisch-Herxheimer反応Jarisch-Herxheimer reactionJarisch-Herxheimer反応（Jarisch-Herxheimer reaction）Jarisch-Herxheimer reaction（Jarisch-Herxheimer反応）も参照）。

理想的な薬剤とは

• 選択毒性selective toxicity 選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） を持つこと
• 殺菌的bactericidal 殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的） か静菌的 bacteriostatic 静菌的（bacteriostatic） bacteriostatic（静菌的） かが明確であること
• 良好な薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） ——有効濃度で標的部位に到達できること
• 適切な抗菌スペクトラム antimicrobial spectrum抗菌スペクトラム（antimicrobial spectrum） antimicrobial spectrum（抗菌スペクトラム）
• 副作用が少ないこと
• 耐性が生じにくいこと

💡 「完璧な薬剤は存在しない」——上記すべてを満たす理想的薬剤は現実には存在せず、個々の臨床状況 clinical setting 臨床状況（clinical setting） clinical setting（臨床状況） で優先順位をつけてトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） する。

治療失敗の原因

• 病原体がその抗菌薬でカバーされていない、または既に耐性を獲得している
• 1日投与量が少なすぎる、または投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） が不適切
• 抗菌薬治療が臨床状況 clinical setting 臨床状況（clinical setting） clinical setting（臨床状況） に合っていない
• 抗菌薬が感染部位まで到達（浸透）しない
• 新たな病原体の出現（重複感染superinfection 重複感染（superinfection）superinfection（重複感染） など）

まとめ

• 選択毒性selective toxicity 選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） は「病原体には有害・宿主には無害」という抗菌薬治療の根幹原則。
• 化学療法指数chemotherapeutic index 化学療法指数（chemotherapeutic index）chemotherapeutic index（化学療法指数） ＝宿主の最大耐用濃度／病原体への最小有効濃度。指数が高いほど安全域 safety margin 安全域（safety margin） safety margin（安全域） が広く効率の良い薬（例：ペニシリンは高い、アミノグリコシドは低い）。
• 静菌薬bacteriostatic agent 静菌薬（bacteriostatic agent）bacteriostatic agent（静菌薬） はMIC（最小発育阻止濃度minimum inhibitory concentration, MIC最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）minimum inhibitory concentration, MIC（最小発育阻止濃度））、殺菌薬bactericidal agent 殺菌薬（bactericidal agent）bactericidal agent（殺菌薬） はMBC（最小殺菌濃度minimum bactericidal concentration, MBC最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration, MBC）minimum bactericidal concentration, MBC（最小殺菌濃度））で定義され、MBC/MIC比4以下が殺菌的 bactericidal殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的）。ただしこの二分は培地条件に依存する実験室的定義で、臨床成績の優劣とは直結しない。
• 用量設計はPK/PD指標（time above MIC・AUCAUC（area under the curve）/MIC・Cmax/MIC）で薬剤群ごとに考え、感受性判定はEUCASTかCLSIかで結果が変わりうる。
• 治療は「いつ・何を・どれだけ・どのくらいの期間」の4原則で組み立て、細胞壁標的薬・狭域スペクトラムnarrow spectrum狭域スペクトラム（narrow spectrum）narrow spectrum（狭域スペクトラム）・殺菌薬bactericidal agent 殺菌薬（bactericidal agent）bactericidal agent（殺菌薬） を優先する。
• 理想的な薬剤は存在せず、治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗） は耐性・不適切な用量／経路・感染部位への非浸透・新規病原体の出現などで起こりうる。