内毒素：性状と作用機序

🧠 内毒素は「分泌される毒」ではなく「菌体そのものの一部」であり、少量なら免疫を目覚めさせる警報装置だが、大量なら免疫系を暴走させて宿主を殺す。 Toll様受容体Toll-like receptor Toll様受容体（Toll-like receptor）Toll-like receptor（Toll様受容体） を介してほぼすべての免疫経路と凝固系を同時に起動してしまう点が、内毒素を「最強の免疫刺激物質の1つ」たらしめている。

内毒素とは

内毒素は外毒素と異なり、細胞から分泌される蛋白質ではなく、生きた細菌の外膜から常に脱落している、あるいは溶菌 bacteriolysis (lysis) 溶菌（bacteriolysis (lysis)） bacteriolysis (lysis)（溶菌） 時に放出される、外膜の正常な構成成分である。

内毒素は常にグラム陰性菌に付随し、細胞壁外膜の構成成分として存在する。リポ多糖lipopolysaccharide (LPS)リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)）lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖）は、細菌の増殖・生存に必須な外膜機能の多くを担っており、特に宿主-病原体相互作用の文脈で重要な役割を果たす。

LPSの構造——共有結合した3つの構成要素

⚠️ 「グラム陰性菌なら内毒素の強さは同じ」ではない。毒性はリピドAの構造で桁違いに変わる。 ヒトのTLR4-MD-2が最も強く反応するのは6本の脂肪酸鎖（ヘキサアシル）と2個のリン酸基 phosphate groupリン酸基（phosphate group） phosphate group（リン酸基）を持つE. coli型のリピドAで、アシル鎖の数・長さ・リン酸基phosphate group リン酸基（phosphate group）phosphate group（リン酸基） の修飾が変わると刺激活性は大きく落ちる¹。グラム陰性菌はこのリピドAを化学修飾 chemical modification 化学修飾（chemical modification） chemical modification（化学修飾） することで免疫の監視をかいくぐる²。

💡 Yersinia pestisのリピドA変化は、免疫回避immune evasion 免疫回避（immune evasion）immune evasion（免疫回避） が病原性そのものであることの実験的証明になっている。 37℃でも強いTLR4刺激性LPSを作るよう改変したペスト菌 Yersinia pestis ペスト菌（Yersinia pestis） Yersinia pestis（ペスト菌） は、高用量を皮下接種してもまったく病原性を示さなくなった——他の免疫回避 immune evasion 免疫回避（immune evasion） immune evasion（免疫回避） 機構（V抗原・III型分泌装置type III secretion system (T3SS) III型分泌装置（type III secretion system (T3SS)）type III secretion system (T3SS)（III型分泌装置） など）を残したままでもである³。この抵抗にはTLR4・MD-2・MyD88が必要だった。「毒素が強いから病気になる」のではなく「警報を鳴らさせないから病気になる」という、内毒素の直感に反する側面である。

作用機序

LPSに含まれる分子パターン（PAMP, pathogen-associated molecular pattern、病原体関連分子パターンpathogen-associated molecular pattern, PAMP病原体関連分子パターン（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）pathogen-associated molecular pattern, PAMP（病原体関連分子パターン））はToll様受容体Toll-like receptorToll様受容体（Toll-like receptor）Toll-like receptor（Toll様受容体）をはじめとする分子に結合し、サイトカイン（IL-1、IL-8、TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha））の産生を刺激する。

• 少量では正常な免疫刺激として働き、炎症を引き起こして細菌を隔離・排除する
• しかし、宿主の反応が過剰になると、全身に強力な作用を及ぼし、生命を脅かすこともある

内毒素であるLPSは、ほぼすべての免疫機構に加えて凝固経路まで活性化するため、最も強力な免疫刺激物質の1つとされる。

💡 LPSを受け取るのはTLR4単独ではなく、TLR4とMD-2の複合体である。 リピドAの6本の脂質鎖のうち5本がMD-2の疎水性ポケットに深く埋まり、残る1本が表面に露出してTLR4と疎水性相互作用 hydrophobic interaction 疎水性相互作用（hydrophobic interaction） hydrophobic interaction（疎水性相互作用） を作る。これによって2組のTLR4-MD-2-LPS複合体がm字型に多量体化 multimerization多量体化（multimerization） multimerization（多量体化）し、この二量体化 dimerization 二量体化（dimerization） dimerization（二量体化） そのものが細胞内へのシグナル開始になる¹。アシル鎖が4本しかないリピドA類似体はポケットには入るが多量体化 multimerization 多量体化（multimerization） multimerization（多量体化） を起こせず、拮抗薬として働く——リピドAの構造差が毒性差になる分子的な理由がここにある。血中ではLBP（LPS結合蛋白 binding protein結合蛋白（binding protein） binding protein（結合蛋白））とCD14がLPSをMD-2まで運ぶ。

⚠️ TLR4を介さない、もう1つのLPS認識経路がある——細胞質内LPSの直接認識とパイロトーシス pyroptosisパイロトーシス（pyroptosis） pyroptosis（パイロトーシス）。 細菌が細胞内に入る、あるいは外膜小胞（OMV）に載ってLPSが細胞質に届くと、ヒトのカスパーゼ4・カスパーゼ5（マウスではカスパーゼ1 caspase-1 カスパーゼ1（caspase-1） caspase-1（カスパーゼ1） 1）がCARDドメインでLPS・リピドAに直接結合する。結合したカスパーゼは多量体化 multimerization 多量体化（multimerization） multimerization（多量体化） して活性化し、ガスダーミンDを切断して細胞膜に孔を開けるパイロトーシスpyroptosisパイロトーシス（pyroptosis）pyroptosis（パイロトーシス）（炎症性の細胞死）を起こす⁴。この非古典的non-classical 非古典的（non-classical）non-classical（非古典的） インフラマソーム inflammasomeインフラマソーム（inflammasome） inflammasome（インフラマソーム）経路は受容体を介さずカスパーゼ自身が受容体として働く点で異例であり、マウスでは内毒素ショックの成立に決定的だった。「LPSはTLR4に結合して炎症を起こす」だけでは説明が半分——膜表面のTLR4-MD-2と、細胞質のカスパーゼ4/5/11という2系統がある。

flowchart TD
    A["LPS (内毒素)"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Toll-like receptor'>Toll様受容体</span> (TLR) に結合"]
    B --> C["マクロファージ活性化<br>サイトカイン放出 (<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>, IL-1, IL-8)"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span>"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement activation'>補体活性化</span> (C3a, C5a)"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coagulation cascade'>凝固カスケード</span>活性化"]
    D --> G["低血圧・ショック"]
    E --> G
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disseminated intravascular coagulation'>DIC</span>・血栓症"]
    C --> I["発熱・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute-phase'>急性期蛋白</span>産生"]
    C --> J["低血糖 (肝臓を介して)"]
    G --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='septic shock'>敗血症性ショック</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple organ failure (MOF)'>多臓器不全</span>・死"]
    H --> K

内毒素の影響

• 発熱・ショック・低血圧・血栓症——これらをまとめて敗血症性ショックと呼ぶ
• これらの作用は、マクロファージの活性化、サイトカインの放出、補体の活性化、凝固カスケードcoagulation cascade 凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード） の活性化を介して間接的に生じる
• 死に至る場合、多臓器不全multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）が原因となる

内毒素による毒性の一覧

• 発熱
• 白血球減少Leukopenia 白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少） に続く白血球増加 leukocytosis白血球増加（leukocytosis） leukocytosis（白血球増加）
• 補体の活性化
• 血小板減少
• DIC（disseminated intravascular coagulation、播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固））
• 主要臓器への末梢循環・灌流の低下
• ショック
• 死亡

⚠️ 抗菌薬治療により大量のグラム陰性菌が急速に死滅すると、大量のLPSが一気に血中に放出され、宿主のサイトカイン反応を一過性に悪化させうる。 ただしヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応Jarisch-Herxheimer reaction ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応（Jarisch-Herxheimer reaction）Jarisch-Herxheimer reaction（ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応） そのものはLPSを持たないスピロヘータ（梅毒・ライム病・回帰熱relapsing fever回帰熱（relapsing fever）relapsing fever（回帰熱））で典型的に起こる現象であり、機序はTNF-αを中心とするサイトカイン放出である。LPS放出はこの「菌体成分の急激な放出に宿主が過剰反応する」枠組みの一例にすぎない（詳細は感染の病態機序Pathogenesis of infection感染の病態機序（Pathogenesis of infection）Pathogenesis of infection（感染の病態機序）を参照）。

💡 内毒素は「熱で壊れない」ので、滅菌sterilization 滅菌（sterilization）sterilization（滅菌） しても残る——だから注射薬・輸液・医療機器medical devices 医療機器（medical devices）medical devices（医療機器） には内毒素の検出試験が要る。 オートクレーブでグラム陰性菌を殺してもLPSは分解されず、投与すれば発熱を起こす（発熱性物質pyrogen 発熱性物質（pyrogen）pyrogen（発熱性物質） ＝パイロジェン）。検出にはLAL試験（Limulus amoebocyte lysate、カブトガニhorseshoe crab カブトガニ（horseshoe crab）horseshoe crab（カブトガニ） 血球抽出成分がLPSに触れるとゲル化・発色する反応）が長く使われ、近年は動物資源に依存しない遺伝子組換えファクターC（rFC）法への置き換えが進んでいる。培養では分からないこと——LAL試験が見ているのはLPSの存在であって、生きた菌がいるかどうかではない。

内毒素と外毒素——比較のまとめ

（詳細な各毒素の解説は外毒素を参照）

まとめ

• 内毒素は分泌毒ではなく、グラム陰性菌外膜の構成成分そのものであり、O特異的側鎖・コア多糖core polysaccharideコア多糖（core polysaccharide）core polysaccharide（コア多糖）・リピドA（毒性本体）の3部構造を持つ。
• PAMPとしてTLR4-MD-2複合体に結合し（LPSの結合が受容体をm字型に多量体化 multimerization 多量体化（multimerization） multimerization（多量体化） させる）、サイトカイン放出・補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）・凝固系活性化を同時に引き起こす。
• 細胞質に入ったLPSは、カスパーゼ4/5/11がCARDドメインで直接結合して認識し、パイロトーシスpyroptosis パイロトーシス（pyroptosis）pyroptosis（パイロトーシス） を起こす——TLR4を介さない第2の経路である。
• 毒性の強さはリピドAの構造で決まる。H. pylori・P. gingivalisは弱い活性のリピドAを持ち、Y. pestisは37℃で刺激活性の弱い型に切り替えることで免疫回避 immune evasion 免疫回避（immune evasion） immune evasion（免疫回避） する（強い型を作らせると病原性を失う）。
• 少量では防御的な炎症反応にとどまるが、過剰な反応は発熱・低血圧・DIC・ショック・多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） という敗血症性ショック septic shock 敗血症性ショック（septic shock） septic shock（敗血症性ショック） に至る。
• 抗菌薬による急激な菌死滅は大量の内毒素放出を招き、ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応Jarisch-Herxheimer reaction ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応（Jarisch-Herxheimer reaction）Jarisch-Herxheimer reaction（ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応） として症状を一過性に悪化させることがある。
• 内毒素と外毒素は化学的性質・耐熱性heat resistance (thermotolerance)耐熱性（heat resistance (thermotolerance)）heat resistance (thermotolerance)（耐熱性）・抗原性antigenicity抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性）・毒性の強さ・トキソイドtoxoid トキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド） 化の可否など、ほぼすべての点で対照的である。