外科感染症と抗菌薬の役割

🧠 感染成立には細菌汚染 bacterial contamination 細菌汚染（bacterial contamination） bacterial contamination（細菌汚染） 量、病原性、宿主抵抗力が関与するが、実際の感染リスクは術式、手術時間、患者背景を含む多因子で決まる。予防抗菌薬prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis) 予防抗菌薬（prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis)）prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis)（予防抗菌薬） は適応のある手術で切開前60分以内に投与し、手術が終わったら止めるのが原則（「術後24時間まで」は現行の推奨ではなく、延長をやめるための古い到達目標）。術後発熱の 5つのW（Wind・Water・Walking・Wound・Wonder drugs） は記憶の枠組みで、実測の診断順もこの並びに近いが、時期だけで原因を決めない。

1. 外科感染症とは

外科的感染症surgical infectious diseases外科的感染症（surgical infectious diseases）surgical infectious diseases（外科的感染症） の代表例:

• 皮膚・軟部組織感染skin and soft tissue infection 皮膚・軟部組織感染（skin and soft tissue infection）skin and soft tissue infection（皮膚・軟部組織感染） （膿瘍、癰Carbuncle癰（Carbuncle）Carbuncle（癰）、潰瘍、褥瘡pressure ulcer褥瘡（pressure ulcer）pressure ulcer（褥瘡）、糖尿病足diabetic foot糖尿病足（diabetic foot）diabetic foot（糖尿病足））
• 骨髄炎、腹腔内感染intra-abdominal infection腹腔内感染（intra-abdominal infection）intra-abdominal infection（腹腔内感染）
• 続発性腹膜炎secondary peritonitis 続発性腹膜炎（secondary peritonitis）secondary peritonitis（続発性腹膜炎） （虫垂炎、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍liver abscess肝膿瘍（liver abscess）liver abscess（肝膿瘍）、急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）、十二指腸穿孔duodenal perforation十二指腸穿孔（duodenal perforation）duodenal perforation（十二指腸穿孔）、大腸穿孔による）

手術に伴う感染性合併症 septic complications感染性合併症（septic complications） septic complications（感染性合併症）（狭義の「surgical infection」）:

• 創感染（A/02 参照）
• 呼吸器感染
• 血管内デバイス関連感染
• 術後腹膜炎・膿瘍

2. 感染の病態生理

• 死滅した貪食細胞 phagocytes貪食細胞（phagocytes） phagocytes（貪食細胞）、フィブリン、オプソニンopsoninオプソニン（opsonin）opsonin（オプソニン）、死菌/生菌、細菌産物が集まってできる混合物が 膿
• 膿の環境は低酸素・酸性 → 正常な細胞・酵素機能を阻害する
• 感染源:
  • 定着菌colonizing flora定着菌（colonizing flora）colonizing flora（定着菌）
  • 常在菌（皮膚＝グラム陽性、消化管＝主にグラム陰性、食道・大腸・生殖器などは好気性菌 aerobic bacteria 好気性菌（aerobic bacteria） aerobic bacteria（好気性菌） も常在）
  • 外因性の菌

💡 病原体は宿主に対して4つの戦略を並行して使う: 付着・組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）・免疫回避immune evasion免疫回避（immune evasion）immune evasion（免疫回避）・細胞内生存。この4つは互いに独立した枝で、「付着したから傷害が起こる」という直列 serial (organ architecture, vs. parallel) 直列（serial (organ architecture, vs. parallel)） serial (organ architecture, vs. parallel)（直列） の関係ではない。発熱・ショックへつながるのは組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） の枝だけで、その実体は外毒素と内毒素が引き起こす免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 反応である。

flowchart TD
  P["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic microorganism'>病原微生物</span>"] --> Att["付着<br>線毛・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lectin'>レクチン</span>・宿主分子の模倣<br>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucus layer'>粘液層</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biofilm'>バイオフィルム</span>"]
  P --> Dmg["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span>"]
  P --> Evade["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune evasion'>免疫回避</span><br>莢膜による貪食阻害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='IgA protease'>IgAプロテアーゼ</span><br>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surface antigen'>表面抗原</span>の変異"]
  P --> Intra["細胞内生存<br>貪食殺菌の回避"]
  Dmg --> Tox["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exotoxin production'>外毒素産生</span><br>組織融解酵素・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxin'>細胞毒</span><br>・調節破綻・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='superantigen'>スーパー抗原</span>"]
  Dmg --> Endo["内毒素<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipopolysaccharide (LPS)'>リポ多糖</span>またはタイコ酸"]
  Tox --> Fever["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune-mediated'>免疫介在性</span>反応<br>IL-1・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>↑ → 発熱・ショック"]
  Endo --> Fever

免疫介在性immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated）immune-mediated（免疫介在性） 反応の主役は IL-1（インターロイキンinterleukin インターロイキン（interleukin）interleukin（インターロイキン） -1） と TNF（腫瘍壊死因子tumor necrosis factor, TNF腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor, TNF）tumor necrosis factor, TNF（腫瘍壊死因子）） で、これらの上昇が発熱・ショックを引き起こす。

3. 術式別の感染リスク

⚠️ 「虫垂」が2行に出てくるのは矛盾ではない。 炎症のない虫垂を開放する手術は準清潔 clean-contaminated (wound class)準清潔（clean-contaminated (wound class)） clean-contaminated (wound class)（準清潔）、急性炎症acute inflammation 急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症） を起こした虫垂に対する虫垂切除 appendectomy 虫垂切除（appendectomy） appendectomy（虫垂切除） は汚染である。同じ術式名でも術中に見た炎症・漏出の有無で段が動く。講義スライド slide スライド（slide） slide（スライド） に載っている表では準清潔 clean-contaminated (wound class) 準清潔（clean-contaminated (wound class)） clean-contaminated (wound class)（準清潔） と汚染の行の見出しが入れ替わって印刷されているので、見出しではなく定義文のほうで読むこと（上の表は定義文に合わせて並べ直してある）。

この表の感染率は古典的な教科書の値で、施設・年代・術式によって大きく変動する。この枠組みの出発点は、62,939創を10年間にわたり前向きに追跡した疫学研究である¹。近年の検討では汚染・不潔創の感染率は歴史的な値より低く報告されており、整形外科外傷400例では創分類の段階のあいだで感染率に有意差が出なかった（有意に高リスクだったのは糖尿病）²。分類は術野 surgical field 術野（surgical field） surgical field（術野） の細菌負荷の目安であって、個々の患者の感染確率ではない。

感染リスクを高める因子

• どの感染か: 創内血腫（血液は細菌増殖 bacterial growth 細菌増殖（bacterial growth） bacterial growth（細菌増殖） を助ける）、壊死組織、異物（侵入門戸portal of entry侵入門戸（portal of entry）portal of entry（侵入門戸））、肥満、汚染
• どの患者か: 高齢、ショック、糖尿病、アルコール依存alcohol dependenceアルコール依存（alcohol dependence）alcohol dependence（アルコール依存）、栄養失調malnutrition栄養失調（malnutrition）malnutrition（栄養失調）、化学療法、免疫抑制、遠隔部位感染

予防策

• 体毛の除去
• ヨード液またはクロルヘキシジンchlorhexidineクロルヘキシジン（chlorhexidine）chlorhexidine（クロルヘキシジン）による無菌的皮膚消毒 skin antisepsis皮膚消毒（skin antisepsis） skin antisepsis（皮膚消毒）
• 無菌バリア・覆布surgical drape覆布（surgical drape）surgical drape（覆布）
• 外科的手洗いと防護具
• 手術時間の短縮
• 術中の正常体温維持、血糖管理glycemic control血糖管理（glycemic control）glycemic control（血糖管理）
• 適切な手技（創をできるだけ小さく、層構造での閉創 wound closure 閉創（wound closure） wound closure（閉創） とドレナージで死腔 dead space 死腔（dead space） dead space（死腔） を減らす、灌流・酸素化を保つ縫合）
• 手術室環境の整備（層流laminar flow 層流（laminar flow）laminar flow（層流） 換気、無菌操作aseptic technique無菌操作（aseptic technique）aseptic technique（無菌操作））

4. 外科手術における抗菌薬の役割

全身性抗菌薬予防投与

• 常在菌/野生株wild-type strain野生株（wild-type strain）wild-type strain（野生株）: 経験的治療empiric therapy 経験的治療（empiric therapy）empiric therapy（経験的治療） で十分 → 想定される起因菌に有効な広域スペクトラム薬 broad-spectrum (antiseizure) medication広域スペクトラム薬（broad-spectrum (antiseizure) medication） broad-spectrum (antiseizure) medication（広域スペクトラム薬）
• 院内感染菌/耐性株: 最適化治療definitive therapy 最適化治療（definitive therapy）definitive therapy（最適化治療） が必要 → 培養された菌に有効な狭域スペクトラム narrow spectrum 狭域スペクトラム（narrow spectrum） narrow spectrum（狭域スペクトラム） 薬
• 併用療法: スペクトラムを広げ効果を高める
• 単剤療法monotherapy単剤療法（monotherapy）monotherapy（単剤療法）: 狭域スペクトラムnarrow spectrum狭域スペクトラム（narrow spectrum）narrow spectrum（狭域スペクトラム）、安価、副作用少、環境負荷も低い
• 多剤/汎耐性pan-resistance 汎耐性（pan-resistance）pan-resistance（汎耐性） 菌:
  • グラム陽性: MRSA（メチシリン耐性methicillin resistanceメチシリン耐性（methicillin resistance）methicillin resistance（メチシリン耐性）黄色ブドウ球菌）、VRE（バンコマイシン耐性腸球菌vancomycin-resistant Enterococcus, VREバンコマイシン耐性腸球菌（vancomycin-resistant Enterococcus, VRE）vancomycin-resistant Enterococcus, VRE（バンコマイシン耐性腸球菌））
  • グラム陰性: ESBL（基質特異性拡張型βラクタマーゼextended-spectrum beta-lactamase (ESBL)基質特異性拡張型βラクタマーゼ（extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)）extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)（基質特異性拡張型βラクタマーゼ））産生菌、緑膿菌、Acinetobacter 属（多剤耐性 Acinetobacter baumannii は MACI と略される）

⚠️ MRSAはβ-ラクタム系に、VREはバンコマイシンに耐性を示す代表的耐性菌である。治療薬は菌種、感受性、感染部位に応じて選択する。³⁴

予防抗菌薬の効果

抗菌薬予防投与antibiotic prophylaxis 抗菌薬予防投与（antibiotic prophylaxis）antibiotic prophylaxis（抗菌薬予防投与） は、適応のある清潔・準清潔手術clean-contaminated surgery 準清潔手術（clean-contaminated surgery）clean-contaminated surgery（準清潔手術） で手術部位感染surgical site infection, SSI 手術部位感染（surgical site infection, SSI）surgical site infection, SSI（手術部位感染） （SSI） の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） を低下させる。48件の無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT)無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験）・16,189例を統合したメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） に対するSSIのオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） が 0.60（95%信頼区間 0.53–0.68） で、在院日数length of hospital stay 在院日数（length of hospital stay）length of hospital stay（在院日数） も平均 0.91日 短縮した⁵。効果の大きさは術式と患者背景により異なる。

誰に投与するか（適応）

⚠️ 「清潔手術には不要」で終わらせない。 予防抗菌薬prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis) 予防抗菌薬（prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis)）prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis)（予防抗菌薬） の適応は次のとおり整理されている⁶。

⭐ 個々の術式では判断が分かれる。鼠径ヘルニアinguinal hernia 鼠径ヘルニア（inguinal hernia）inguinal hernia（鼠径ヘルニア） 手術は、感染リスクの高い環境では予防投与を行うが、低リスク環境では行わない（コクランレビューCochrane review コクランレビュー（Cochrane review）Cochrane review（コクランレビュー） では、低リスク環境での効果は「ほとんど差がない」中等度の質のエビデンス、高リスク環境での有効性は低い質のエビデンス）。合併症のない胆石症 cholelithiasis 胆石症（cholelithiasis） cholelithiasis（胆石症） に対する待機的 elective 待機的（elective） elective（待機的） 腹腔鏡下 laparoscopic 腹腔鏡下（laparoscopic） laparoscopic（腹腔鏡下） 胆嚢摘出では、現行のエビデンスはルーチンの予防投与を推奨していない⁶。上の術式区分表の「要否」欄は大まかな目安であって、術式ごとの指針に置き換わる。

既存感染がある場合は予防ではなく治療として扱い、想定起因菌をカバーする初期治療ののち、培養結果blood/culture results 培養結果（blood/culture results）blood/culture results（培養結果） に応じて最適化する⁶。

いつ投与するか（タイミングと再投与）

• 切開時に術野 surgical field 術野（surgical field） surgical field（術野） で有効な組織濃度が得られている必要がある。初回投与は、セファゾリンcefazolinセファゾリン（cefazolin）cefazolin（セファゾリン）を含む一般的な薬剤では切開前60分以内に行う⁶
• バンコマイシンのように半減期の長い薬剤だけ、切開の60分より前に投与する⁶。WHOWHO（World Health Organization）の指針は、薬剤の半減期に応じて切開前120分以内という枠を示している。この枠の根拠となった観察研究14件・54,552例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、切開の120分より前に投与した群でSSIリスクが約5倍、切開後に投与した群で約2倍となる一方、120〜60分前と60〜0分前のあいだには有意差が無かった
• 術中再投与は、手術が薬剤の半減期の2倍を超えたとき、または1.5 Lを超える出血があったときに行う⁶。半減期約2時間のセファゾリン cefazolin セファゾリン（cefazolin） cefazolin（セファゾリン） ならおよそ4時間ごと、半減期60分のセフォキシチン cefoxitin セフォキシチン（cefoxitin） cefoxitin（セフォキシチン） ならおよそ2時間ごとが目安

何を投与するか

• セファロスポリン系cephalosporinセファロスポリン系（cephalosporin）cephalosporin（セファロスポリン系）が第一選択（アレルギーや術前汚染がなければ）。実際に最も多く使われるのは第1・第2世代（セファゾリンcefazolinセファゾリン（cefazolin）cefazolin（セファゾリン）、セフロキシムcefuroximeセフロキシム（cefuroxime）cefuroxime（セフロキシム）、セフォキシチンcefoxitinセフォキシチン（cefoxitin）cefoxitin（セフォキシチン））で、大腸手術など嫌気性菌を覆う必要がある場合はセファゾリン cefazolin セファゾリン（cefazolin） cefazolin（セファゾリン） ＋メトロニダゾールの併用が用いられる⁶
• 消化管穿孔などグラム陰性菌の広範なカバーが必要な場合は第2剤を併用
• ⚠️ 自己申告のβ-ラクタムアレルギーを鵜呑みにしない。 申告によりβ-ラクタム以外の薬剤へ切り替えるとSSIリスクがかえって高まることが示されており、申告のある患者の多くは予防投与としてβ-ラクタムを安全に使える。クリンダマイシンは単回投与でも Clostridioides difficile 感染のリスクを上げる⁶

いつ止めるか

⚠️ 現行の指針は「手術が終わったら止める」である。「24時間以内」ではない。

• ⚠️ 講義は「心臓手術では最大48時間まで延長することがある」という例外を挙げるが、これは現行の助言ではない。 WHOのメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） （69試験）は、心臓手術・血管手術で術後延長がSSIを減らしうるという低〜非常に低い質のエビデンスを認めたうえで、限られた根拠・有害事象・耐性化を考慮して延長しないよう助言している⁶。「心臓手術だけは別」と覚えるのではなく、延長が検討された領域ではあるが、それでも推奨されていないと覚える
• 実際、人工関節全置換術 total arthroplasty 全置換術（total arthroplasty） total arthroplasty（全置換術） で単回投与と24時間投与を比べても、人工関節周囲感染periprosthetic joint infection, PJI人工関節周囲感染（periprosthetic joint infection, PJI）periprosthetic joint infection, PJI（人工関節周囲感染）・表層SSI・90日再手術 revision surgery再手術（revision surgery） revision surgery（再手術）・90日合併症のいずれにも差が無く、投与期間が長いほど急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） と Clostridioides difficile 感染が増えてSSIは減らなかった⁶
• 不要な延長はSSIを減らさず、耐性菌や Clostridioides difficile 感染のリスクを高める

💡 実地はここから大きくずれている。53か国303病院のポイント有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） 調査では、24時間を超える予防投与が西欧で29.5%、アフリカで92.5%を占めていた⁶。「24時間以内に止める」という古い到達目標は、延長をやめるための当座の上限であって、現行の推奨そのものではない。

術前管理の工程指標（外科感染症の観点から）

医療の質評価で用いられてきた工程指標は次のとおり。⚠️ このうち「術後24時間以内に中止」は工程指標としての上限であって、上に挙げた現行指針（閉創wound closure 閉創（wound closure）wound closure（閉創） 時に中止）より緩い。

• 予防抗菌薬prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis) 予防抗菌薬（prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis)）prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis)（予防抗菌薬） を切開前60分以内に投与
• 承認済みガイドラインに準拠した薬剤選択
• 術後24時間以内に予防投与を中止
• 適切な体毛除去
• 心臓手術での血糖管理 glycemic control血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理）
• 大腸手術での正常体温維持

これらの多くは A/05: 術前管理 の内容と重なる。

5. 術後発熱の鑑別 — 5つのW

⭐ 術後発熱を時期で絞り込む、頻出の語呂合わせ。ただし古典的な語順と実測の順序は一致しない。

米国の全国データベース（一般外科手術後に肺炎・尿路感染症・手術部位感染surgical site infection, SSI手術部位感染（surgical site infection, SSI）surgical site infection, SSI（手術部位感染）・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） を生じた成人11,137例）で診断日の中央値を測ると、上の右列のとおり 肺炎5日 → 尿路感染症8日 → 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） 9日 → 手術部位感染surgical site infection, SSI 手術部位感染（surgical site infection, SSI）surgical site infection, SSI（手術部位感染） 11日 の順だった。著者らは、古典的な wind, water, wound, walk ではなく wind, water, walk, wound と教えるべきだと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している⁷。

⚠️ ただし、この順序が成り立つのは入院中に診断された例までである。退院後に診断された例では肺炎10日・他の3つがいずれも14日で、語呂が示す順序も時期も当てはまらなかった。また、これは発症日ではなく診断日の中央値であり、疑わなければ診断は遅れる。時期で候補を絞るのは出発点であって、除外の根拠にはならない。

まとめ

• 感染成立には汚染量・病原性・宿主抵抗力が関与し、実際のリスクは術式・手術時間・患者背景を含む多因子で決まる。
• 病原体は「付着」「組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害）」「免疫回避immune evasion免疫回避（immune evasion）immune evasion（免疫回避）」「細胞内生存」の4戦略を並行して使う。発熱・ショックへつながるのは組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） の枝だけで、外毒素・内毒素が起こす免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 反応（IL-1・TNF）が実体である。
• 術式区分の感染率は教科書的な目安で、施設・年代で大きく変動する。同じ術式でも術中所見（炎症・漏出）で段が動く。
• 予防抗菌薬prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis) 予防抗菌薬（prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis)）prophylactic antibiotic (antibiotic prophylaxis)（予防抗菌薬） の適応は、準清潔clean-contaminated (wound class)準清潔（clean-contaminated (wound class)）clean-contaminated (wound class)（準清潔）・汚染手術、人工物prosthesis 人工物（prosthesis）prosthesis（人工物） を留置する清潔手術、免疫不全などの高リスク患者。清潔・非人工物 prosthesis人工物（prosthesis） prosthesis（人工物）・非複雑な手術へのルーチン投与は行わない。鼠径ヘルニアinguinal hernia 鼠径ヘルニア（inguinal hernia）inguinal hernia（鼠径ヘルニア） 手術は感染リスクの高い環境でのみ、待機的elective 待機的（elective）elective（待機的） 腹腔鏡下 laparoscopic 腹腔鏡下（laparoscopic） laparoscopic（腹腔鏡下） 胆嚢摘出（合併症のない胆石症 cholelithiasis胆石症（cholelithiasis） cholelithiasis（胆石症））はルーチンには行わない。
• 初回投与はセファゾリン cefazolin セファゾリン（cefazolin） cefazolin（セファゾリン） など一般的な薬剤では切開前60分以内。半減期の長いバンコマイシンだけ60分より前に投与する。術中再投与は半減期の2倍を超える手術か1.5 L超の出血のとき。
• 予防投与は手術が終わったら止める（WHO・米国CDC・SHEA）。ドレーンが残っていても追加投与しない。「術後24時間以内」は工程指標としての上限で、現行の推奨そのものではない。
• 予防投与の長期化はSSI率を改善せず、急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）・耐性菌・C. difficile 感染のリスクを上げるだけ。
• 多剤耐性菌multidrug-resistant organism 多剤耐性菌（multidrug-resistant organism）multidrug-resistant organism（多剤耐性菌） としてMRSA・VRE（グラム陽性）、ESBL産生菌・緑膿菌・多剤耐性 Acinetobacter baumannii（グラム陰性）を押さえる。
• 術後発熱の実測の診断日中央値は 肺炎5日 → 尿路感染症8日 → 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） 9日 → 手術部位感染surgical site infection, SSI 手術部位感染（surgical site infection, SSI）surgical site infection, SSI（手術部位感染） 11日。退院後に診断された例ではこの順序も時期も当てはまらない。