ペプチドグリカン合成を障害する抗菌薬：ペニシリン・セファロスポリン

🧠 βラクタム系抗菌薬beta-lactam antibiotic βラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic）beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬） はすべて「同じ鍵（βラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環））で同じ錠前を壊す」仲間。 ペニシリン・セファロスポリン・モノバクタムmonobactam モノバクタム（monobactam）monobactam（モノバクタム） （1/17）・カルバペネムcarbapenem カルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム） （1/17）は、化学構造にβラクタム環 beta-lactam ring βラクタム環（beta-lactam ring） beta-lactam ring（βラクタム環） を共有し、いずれもペニシリン結合蛋白 penicillin-binding protein, PBP ペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP） penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白） を阻害してペプチドグリカン合成を止め、最終的にオートリシン autolysin オートリシン（autolysin） autolysin（オートリシン） が細胞壁を溶かして菌を殺す——「殺菌薬bactericidal agent殺菌薬（bactericidal agent）bactericidal agent（殺菌薬）」という共通の性格もここから来る。この1枚の機序図を土台に、各薬剤群の違いは「βラクタム環beta-lactam ring βラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環） の周りの構造がどう変化して、スペクトラム・βラクタマーゼ耐性・毒性がどう変わるか」という枝分かれとして読むとよい。

ペプチドグリカン合成阻害薬の全体像

細菌の抗菌薬感受性の中で最も一般的な作用機序は、細菌細胞bacteria 細菌細胞（bacteria）bacteria（細菌細胞） 壁合成の阻害である。細胞壁を標的とする抗菌薬の大部分はβラクタム系抗菌薬beta-lactam antibioticβラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic）beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬）——ペニシリン・セファロスポリン・モノバクタムmonobactamモノバクタム（monobactam）monobactam（モノバクタム）・カルバペネムcarbapenem カルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム） ——に分類される。共通してβラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）という化学構造を持つことからこの名がある。

細胞壁合成cell wall synthesis 細胞壁合成（cell wall synthesis）cell wall synthesis（細胞壁合成） を阻害する抗菌薬には、βラクタム系以外にもバンコマイシン・ダプトマイシンdaptomycinダプトマイシン（daptomycin）daptomycin（ダプトマイシン）・バシトラシンbacitracinバシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン）がある（バンコマイシンはグリコペプチド系Glycopeptidesグリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系）、バシトラシンbacitracin バシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン） は1/17で扱う）。

βラクタム系に共通する機序

• 大部分の細菌細胞 bacteria 細菌細胞（bacteria） bacteria（細菌細胞） 壁の主要構造成分はペプチドグリカン層peptidoglycan layerペプチドグリカン層（peptidoglycan layer）peptidoglycan layer（ペプチドグリカン層）である。
• 基本構造basic structure 基本構造（basic structure）basic structure（基本構造） は、N-アセチルグルコサミン N-acetylglucosamineアセチルグルコサミン（N-acetylglucosamine） N-acetylglucosamine（アセチルグルコサミン）とN-アセチルムラミン酸 N-acetylmuramic acid, NAMアセチルムラミン酸（N-acetylmuramic acid, NAM） N-acetylmuramic acid, NAM（アセチルムラミン酸）が交互 alternating 交互（alternating） alternating（交互） に連なる二糖 disaccharide 二糖（disaccharide） disaccharide（二糖） の鎖であり、隣接する2層間でアミノ酸残基 amino acid residue アミノ酸残基（amino acid residue） amino acid residue（アミノ酸残基） による架橋が形成されている。
• この鎖形成と架橋は、いずれもセリンプロテアーゼ serine protease セリンプロテアーゼ（serine protease） serine protease（セリンプロテアーゼ） である特異的酵素 specific enzyme 特異的酵素（specific enzyme） specific enzyme（特異的酵素） ——トランスペプチダーゼtranspeptidaseトランスペプチダーゼ（transpeptidase）transpeptidase（トランスペプチダーゼ）・トランスグリコシラーゼtransglycosylaseトランスグリコシラーゼ（transglycosylase）transglycosylase（トランスグリコシラーゼ）・カルボキシペプチダーゼcarboxypeptidaseカルボキシペプチダーゼ（carboxypeptidase）carboxypeptidase（カルボキシペプチダーゼ）——によって触媒される。これらの調節酵素はβラクタム系抗菌薬 beta-lactam antibiotic βラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic） beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬） の標的であることから、ペニシリン結合蛋白penicillin-binding protein, PBPペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白）とも呼ばれる。
• 増殖中の細菌がこれらの抗菌薬に曝露されると、抗菌薬は特定のPBPPBP（penicillin-binding protein）に結合し、ペプチドグリカン鎖の構築を阻害する。
• これによりオートリシンautolysinオートリシン（autolysin）autolysin（オートリシン）が活性化されて細胞壁が分解され、細菌は死に至る。したがって、βラクタム系抗菌薬beta-lactam antibiotic βラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic）beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬） は一般に殺菌薬bactericidal agent殺菌薬（bactericidal agent）bactericidal agent（殺菌薬）として働く。
• すべてのβラクタム系抗菌薬 beta-lactam antibiotic βラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic） beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬） は、化学構造中にβラクタム環beta-lactam ringβラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環）を持つ。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-lactam antibiotic'>βラクタム系抗菌薬</span><br>（ペニシリン・セファロスポリン<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='monobactam'>モノバクタム</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carbapenem'>カルバペネム</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='penicillin-binding protein'>PBP</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='penicillin-binding protein, PBP'>ペニシリン結合蛋白</span>）<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transpeptidase'>トランスペプチダーゼ</span>などに結合"]
    B --> C["ペプチドグリカン鎖の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cross-link formation'>架橋形成</span>を阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autolysin'>オートリシン</span>活性化"]
    D --> E["細胞壁が分解される"]
    E --> F["菌体が破裂して死滅<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bactericidal'>殺菌的</span>）"]

💡 哺乳類mammal 哺乳類（mammal）mammal（哺乳類） の細胞には細胞壁そのものが存在しないため、この機序を狙うβラクタム系抗菌薬 beta-lactam antibiotic βラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic） beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬） は理論上きわめて選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） が高い（選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）・化学療法指数chemotherapeutic index化学療法指数（chemotherapeutic index）chemotherapeutic index（化学療法指数）を参照）——ペニシリンの毒性が極めて低いのはこのため。

ペニシリン

すべてのペニシリン系 penicillins ペニシリン系（penicillins） penicillins（ペニシリン系） 薬剤は、窒素が炭素に結合した環状アミドであるβラクタム環 beta-lactam ring βラクタム環（beta-lactam ring） beta-lactam ring（βラクタム環） と、硫黄を含む5員環（チアゾリジン、tiazolidin）を持つ。

• 作用機序：トランスペプチダーゼ transpeptidase トランスペプチダーゼ（transpeptidase） transpeptidase（トランスペプチダーゼ） 酵素（＝PBP、ペニシリン結合蛋白penicillin-binding protein, PBPペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白））の阻害。
• スペクトラム：一般にグラム陽性菌に有効だが、一部の亜型（ウレイドペニシリンureidopenicillin ウレイドペニシリン（ureidopenicillin）ureidopenicillin（ウレイドペニシリン） など）はグラム陰性菌にも有効。
• 耐性機構：βラクタマーゼ酵素、PBPの変化、細胞壁の欠如（抗菌薬耐性antimicrobial resistance 抗菌薬耐性（antimicrobial resistance）antimicrobial resistance（抗菌薬耐性） の機構を参照）。
• 毒性：極めて低毒性で有効性の高い抗菌薬。

💡 「βラクタマーゼ」はひとつの酵素ではなく、2つの分類体系で整理される巨大な酵素群。 現在も併用されているのは、①アミノ酸配列 amino-acid sequence アミノ酸配列（amino-acid sequence） amino-acid sequence（アミノ酸配列） に基づく分子分類（Ambler分類Ambler classificationAmbler分類（Ambler classification）Ambler classification（Ambler分類））——活性中心 active site 活性中心（active site） active site（活性中心） にセリンを使うクラスA・C・Dと、加水分解に2価の亜鉛イオンzinc ion亜鉛イオン（zinc ion）zinc ion（亜鉛イオン）を要するメタロ酵素のクラスB——と、②基質特異性 substrate specificity 基質特異性（substrate specificity） substrate specificity（基質特異性） と阻害薬プロファイルに基づくBush-Jacoby機能分類 functional classification機能分類（functional classification） functional classification（機能分類）の2つで、後者は臨床分離株 clinical isolate 臨床分離株（clinical isolate） clinical isolate（臨床分離株） の表現型と対応づけられるよう設計されている¹。臨床で問題になるのは、可動性遺伝因子に乗って菌種を越えて伝わるもの——プラスミド性のESBL（基質特異性拡張型βラクタマーゼextended-spectrum beta-lactamase (ESBL)基質特異性拡張型βラクタマーゼ（extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)）extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)（基質特異性拡張型βラクタマーゼ）、extended-spectrum β-lactamase）、AmpC型セファロスポリナーゼ、そして世界的に拡がるカルバペネマーゼcarbapenemaseカルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ）——である²。カルバペネマーゼcarbapenemase カルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ） の型別は1/17で扱う。

⭐ MRSA（メチシリン耐性methicillin resistanceメチシリン耐性（methicillin resistance）methicillin resistance（メチシリン耐性）黄色ブドウ球菌）の「メチシリン耐性methicillin resistanceメチシリン耐性（methicillin resistance）methicillin resistance（メチシリン耐性）」は、βラクタマーゼでβラクタム環 beta-lactam ring βラクタム環（beta-lactam ring） beta-lactam ring（βラクタム環） を壊す耐性機構ではなく、PBPそのものの構造が変化してβラクタム系が結合できなくなる耐性機構による——同じ「PBP阻害」という機序を軸に見ると、耐性の起こり方の違いが整理しやすい。その正体は mecA 遺伝子（および変異体 mecC）がコードするPBP2aという別種のトランスペプチダーゼ transpeptidase トランスペプチダーゼ（transpeptidase） transpeptidase（トランスペプチダーゼ） で、1961年に初めて報告された。PBP2aはβラクタム系に対する親和性が低いため、ペニシリンだけでなくセファロスポリンもカルバペネム carbapenem カルバペネム（carbapenem） carbapenem（カルバペネム） も無効になる——「メチシリン耐性methicillin resistanceメチシリン耐性（methicillin resistance）methicillin resistance（メチシリン耐性）」という名前とは裏腹に、βラクタム系という武器庫全体が使えなくなるのがMRSAの本質である³。例外は下記の第5世代セファロスポリン（セフタロリンceftarolineセフタロリン（ceftaroline）ceftaroline（セフタロリン）・セフトビプロールceftobiprolセフトビプロール（ceftobiprol）ceftobiprol（セフトビプロール））で、PBP2aにも結合できる⁴。

セファロスポリン

βラクタム環beta-lactam ring βラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環） と、硫黄を含む6員環（セフェムcephem (cephalosporin)セフェム（cephem (cephalosporin)）cephem (cephalosporin)（セフェム）、cephem）から構成される。ペニシリンに対して2つの利点を持つ。

1. 6員環の付加により、βラクタム環beta-lactam ring βラクタム環（beta-lactam ring）beta-lactam ring（βラクタム環） がβラクタマーゼに対してより抵抗性になる。
2. 新たなR基側鎖により、実験室での化学修飾 chemical modification 化学修飾（chemical modification） chemical modification（化学修飾） が容易になる。

グラム陽性・陰性菌への活性に基づき、第I〜V世代に分類される。

💡 世代が進むと増えるのはグラム陰性カバーで、第2世代も例外ではない。 現行の標準的な記述では、第2世代で加わるのはインフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌）・モラクセラMoraxellaモラクセラ（Moraxella）Moraxella（モラクセラ）というグラム陰性菌へのカバーであり、セフォキシチンcefoxitinセフォキシチン（cefoxitin）cefoxitin（セフォキシチン）・セフォテタンcefotetanセフォテタン（cefotetan）cefotetan（セフォテタン）・セフメタゾールcefmetazole セフメタゾール（cefmetazole）cefmetazole（セフメタゾール） というセファマイシンcephamycin セファマイシン（cephamycin）cephamycin（セファマイシン） 亜群ではさらにバクテロイデスなど嫌気性菌が加わる。第3世代では逆に多くのグラム陽性菌へのカバーが減り、腸内細菌科・ナイセリア・インフルエンザ菌H. influenzae インフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌） へのカバーが増える⁴。上の表の「第2世代はグラム陽性桿菌 gram-positive bacillus グラム陽性桿菌（gram-positive bacillus） gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌） への活性が増す」という記述は講義由来のもので、一般的な教科書記述とは向きが逆なので、試験対策としては両方を頭に置いておく。

• 作用機序：トランスペプチダーゼ transpeptidase トランスペプチダーゼ（transpeptidase） transpeptidase（トランスペプチダーゼ） 酵素の阻害。
• スペクトラム：グラム陰性・陽性菌の両方を広くカバーする。
• 耐性機構：βラクタマーゼに抵抗性、PBPの変化、細胞壁の欠如。
• 毒性：胆石を生じることがある。

⚠️ 「胆石」はセファロスポリン全体の性質ではなく、セフトリアキソン特有の可逆的な胆道偽結石（pseudolithiasis）。 セフトリアキソンはカルシウムと結合して胆嚢内で沈殿 precipitation 沈殿（precipitation） precipitation（沈殿） するため、超音波で「胆石」に見える像を作る。小児5717例を集めた系統的レビューでは、胆道偽結石は約5人に1人（20.7%）と高頻度に起こるが、ほぼすべて可逆性で投薬中止とともに消える。中止に至る重篤な有害事象としては免疫性溶血性貧血（重篤例の34.9%）と胆道偽結石（26.7%）が二大要因で、鎌状赤血球症の小児では溶血性貧血が死亡につながった例がある⁵。本物の胆石とは違うので、原則として手術の対象にはならない。

モノバクタムmonobactamモノバクタム（monobactam）monobactam（モノバクタム）・カルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）・バシトラシンbacitracin バシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン） については1/17：ペプチドグリカン合成を障害する抗菌薬（モノバクタムmonobactamモノバクタム（monobactam）monobactam（モノバクタム）・カルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム）・バシトラシンbacitracinバシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン））で扱う。

まとめ

• βラクタム系抗菌薬beta-lactam antibiotic βラクタム系抗菌薬（beta-lactam antibiotic）beta-lactam antibiotic（βラクタム系抗菌薬） （ペニシリン・セファロスポリン・モノバクタムmonobactamモノバクタム（monobactam）monobactam（モノバクタム）・カルバペネムcarbapenemカルバペネム（carbapenem）carbapenem（カルバペネム））は共通してβラクタム環 beta-lactam ring βラクタム環（beta-lactam ring） beta-lactam ring（βラクタム環） を持ち、PBP（ペニシリン結合蛋白penicillin-binding protein, PBP ペニシリン結合蛋白（penicillin-binding protein, PBP）penicillin-binding protein, PBP（ペニシリン結合蛋白） ＝トランスペプチダーゼ transpeptidase トランスペプチダーゼ（transpeptidase） transpeptidase（トランスペプチダーゼ） など）を阻害してペプチドグリカン架橋形成 cross-link formation 架橋形成（cross-link formation） cross-link formation（架橋形成） を止める。
• PBP阻害はオートリシン autolysin オートリシン（autolysin） autolysin（オートリシン） を活性化し細胞壁を溶かすため、βラクタム系は一般に殺菌的 bactericidal 殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的） に働く。
• 哺乳類mammal 哺乳類（mammal）mammal（哺乳類） 細胞には細胞壁がないため、この機序は選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） がきわめて高い。
• ペニシリンは天然型・アミノペニシリンaminopenicillinアミノペニシリン（aminopenicillin）aminopenicillin（アミノペニシリン）・ペニシリナーゼpenicillinase ペニシリナーゼ（penicillinase）penicillinase（ペニシリナーゼ） 抵抗性・抗緑膿菌型に分かれ、βラクタマーゼ・PBP変化・細胞壁欠如が耐性機構となる。MRSAはPBP変化による耐性。
• セファロスポリンは第1〜5世代があり、世代が進むほどグラム陰性カバーとβラクタマーゼ耐性が向上する（例外的に第2世代はグラム陽性桿菌 gram-positive bacillus グラム陽性桿菌（gram-positive bacillus） gram-positive bacillus（グラム陽性桿菌） 寄り）。セファロスポリンの毒性として胆石形成 gallstone formation 胆石形成（gallstone formation） gallstone formation（胆石形成） がある——ただしこれはセフトリアキソン特有の可逆性の胆道偽結石であり、小児では約20%に生じる⁵。第5世代（セフタロリンceftarolineセフタロリン（ceftaroline）ceftaroline（セフタロリン）・セフトビプロールceftobiprolセフトビプロール（ceftobiprol）ceftobiprol（セフトビプロール））はPBP2aに結合できるためMRSAに有効⁴。
• βラクタマーゼはAmbler分子分類（セリン型のA・C・Dと亜鉛 zinc 亜鉛（zinc） zinc（亜鉛） 依存のメタロ酵素B）とBush-Jacoby機能分類 functional classification 機能分類（functional classification） functional classification（機能分類） の2体系で整理され¹、臨床上重要なのはプラスミド性のESBL・AmpC・カルバペネマーゼcarbapenemase カルバペネマーゼ（carbapenemase）carbapenemase（カルバペネマーゼ） である²。
• 非βラクタム系の細胞壁合成阻害薬 cell wall synthesis inhibitors 細胞壁合成阻害薬（cell wall synthesis inhibitors） cell wall synthesis inhibitors（細胞壁合成阻害薬） （バンコマイシン・ダプトマイシンdaptomycinダプトマイシン（daptomycin）daptomycin（ダプトマイシン）・バシトラシンbacitracinバシトラシン（bacitracin）bacitracin（バシトラシン））は別項で扱う。