グリコペプチドと膜機能を障害する抗菌薬

🧠 細菌の「外被」を破壊する2つの戦略——膜そのものに界面活性剤 surfactant 界面活性剤（surfactant） surfactant（界面活性剤） のように挿入して穴を開ける（脂質ペプチド・環状ポリペプチド系）か、細胞壁合成cell wall synthesis 細胞壁合成（cell wall synthesis）cell wall synthesis（細胞壁合成） をブロックする（グリコペプチド系Glycopeptidesグリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系））か。 どちらも標的は細胞壁・細胞膜という細菌特有の防御構造であり、ペプチドグリカン合成阻害薬の仲間として理解すると位置づけがはっきりする。

⚠️ 本ノートの主な出典は「膜機能を障害する抗菌薬（脂質ペプチド・環状ポリペプチド系）」を扱ったもので、グリコペプチド系Glycopeptides グリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系） （バンコマイシンなど）自体の詳細な各論は含まれていなかった。グリコペプチド系Glycopeptides グリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系） はペプチドグリカン鎖末端のD-Ala-D-Ala に結合し架橋形成 cross-link formation 架橋形成（cross-link formation） cross-link formation（架橋形成） を阻害する細胞壁合成阻害薬cell wall synthesis inhibitors細胞壁合成阻害薬（cell wall synthesis inhibitors）cell wall synthesis inhibitors（細胞壁合成阻害薬）であり、耐性機序resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序） （VREVRE（vancomycin-resistant enterococci）・VISA・VRSAなど）を含む詳細は抗菌薬耐性antimicrobial resistance 抗菌薬耐性（antimicrobial resistance）antimicrobial resistance（抗菌薬耐性） の機構（例）およびバンコマイシンを参照。

⭐ グリコペプチド系Glycopeptides グリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系） の要点を3つだけ補う。 ①投与設計——重症MRSAMRSA（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）感染に対するバンコマイシンのモニタリングは、2020年のASHP・IDSAIDSA（Infectious Diseases Society of America）・PIDS・SIDP合同ガイドラインでトラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） 管理から AUCAUC（area under the curve）/MICMIC（minimum inhibitory concentration） ガイドへ移行した。目標は AUC/MIC 400〜600 mg×時間/L（微量液体希釈法 dilution method 希釈法（dilution method） dilution method（希釈法） のMICを1 mg/Lと仮定）で、従来のトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） 管理はむしろ腎毒性を増やすことが示されたのが変更の理由である¹²。②耐性——腸球菌の獲得耐性 acquired resistance獲得耐性（acquired resistance） acquired resistance（獲得耐性） VanA型・VanB型は、ペプチドグリカン前駆体peptidoglycan precursor ペプチドグリカン前駆体（peptidoglycan precursor）peptidoglycan precursor（ペプチドグリカン前駆体） の末端を D-Ala-D-Ala から D-Ala-D-Lac（D-乳酸D-lactateD-乳酸（D-lactate）D-lactate（D-乳酸））へ作り替えることで、バンコマイシンが結合する足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） そのものを消す。VanA型はバンコマイシンとテイコプラニン teicoplanin テイコプラニン（teicoplanin） teicoplanin（テイコプラニン） の両方に耐性、VanB型はテイコプラニン teicoplanin テイコプラニン（teicoplanin） teicoplanin（テイコプラニン） には感受性のまま残る³。③新しい仲間——ダルババンシン dalbavancinダルババンシン（dalbavancin） dalbavancin（ダルババンシン）・オリタバンシンoritavancinオリタバンシン（oritavancin）oritavancin（オリタバンシン）・テラバンシンtelavancin テラバンシン（telavancin）telavancin（テラバンシン） はリポグリコペプチドlipoglycopeptideリポグリコペプチド（lipoglycopeptide）lipoglycopeptide（リポグリコペプチド）で、グリコペプチド共通のヘプタペプチド骨格で細胞壁合成 cell wall synthesis 細胞壁合成（cell wall synthesis） cell wall synthesis（細胞壁合成） を阻害しつつ、付加された親油性lipophilicity 親油性（lipophilicity）lipophilicity（親油性） 側鎖が半減期を大きく延ばし、薬剤を細胞膜に係留してグラム陽性球菌 Gram-positive cocci グラム陽性球菌（Gram-positive cocci） Gram-positive cocci（グラム陽性球菌） への活性を高める。テラバンシンtelavancin テラバンシン（telavancin）telavancin（テラバンシン） とオリタバンシン oritavancin オリタバンシン（oritavancin） oritavancin（オリタバンシン） は膜破壊作用も併せ持つため、本ノートの「細胞壁を狙う群」と「膜を狙う群」の中間に位置する⁴。

膜機能を障害する抗菌薬の全体像

• 作用様式：殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）
• 共通する考え方：細菌の細胞膜（または外膜）に物理的に挿入・結合し、膜の透過性を変化させることで細胞内容物を漏出させ（leakage）、細菌を死に至らせる

flowchart TD
    A["膜を標的とする抗菌薬"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipopeptides'>リポペプチド系</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='daptomycin'>ダプトマイシン</span>"]
    A --> C["環状ポリペプチド系<br>Polymyxin (<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colistin'>コリスチン</span>)"]
    B --> D["グラム陽性菌の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytoplasmic membrane'>細胞質膜</span>に挿入・凝集"]
    D --> E["膜電位の脱分極<br>イオン漏出 → 細胞死"]
    C --> F["グラム陰性菌の<br>外膜LPS・リン脂質に結合"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane permeability'>膜透過性</span>の亢進<br>内容物漏出 → 細胞死"]

リポペプチド系抗菌薬——ダプトマイシン

天然由来の環状リポペプチド naturally occurring cyclic lipopeptide環状リポペプチド（naturally occurring cyclic lipopeptide） naturally occurring cyclic lipopeptide（環状リポペプチド）。

• 機序：細胞膜に不可逆的に挿入され凝集する。この凝集が膜の彎曲 curvature 彎曲（curvature） curvature（彎曲） を変化させ、イオンが漏れる孔（ホール）を作り、膜電位の脱分極とイオン勾配の破壊を引き起こし、細胞死に至る
• スペクトル：グラム陽性菌に有効。グラム陰性菌は自然耐性intrinsic resistance自然耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（自然耐性）——薬剤が細胞壁を通過して細胞質膜 cytoplasmic membrane 細胞質膜（cytoplasmic membrane） cytoplasmic membrane（細胞質膜） まで到達できないため
• 臨床応用clinical applications臨床応用（clinical applications）clinical applications（臨床応用）：多剤耐性のブドウ球菌・レンサ球菌・腸球菌に対して使用される。⚠️ ただし肺炎には使えない（下記参照）
• 耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）：
  • 膜リン脂質membrane phospholipid 膜リン脂質（membrane phospholipid）membrane phospholipid（膜リン脂質） 合成に関わる酵素をコードする遺伝子の変異
  • VISA（バンコマイシン低感受性黄色ブドウ球菌, vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus）表現型の S. aureus は、肥厚した細胞壁により薬剤の到達性が低下するため、ダプトマイシンdaptomycinダプトマイシン（daptomycin）daptomycin（ダプトマイシン）への感受性も低下する

⚠️ ダプトマイシンdaptomycin ダプトマイシン（daptomycin）daptomycin（ダプトマイシン） は肺炎に使ってはいけない——肺サーファクタント pulmonary surfactant 肺サーファクタント（pulmonary surfactant） pulmonary surfactant（肺サーファクタント） で不活化されるため。 重症市中肺炎severe community-acquired pneumonia 重症市中肺炎（severe community-acquired pneumonia）severe community-acquired pneumonia（重症市中肺炎） の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） でダプトマイシン daptomycin ダプトマイシン（daptomycin） daptomycin（ダプトマイシン） は非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） 基準を満たせなかった。動物モデルanimal models 動物モデル（animal models）animal models（動物モデル） でも不思議なパターンを示し、黄色ブドウ球菌の血行性肺炎と吸入炭疽 anthrax 炭疽（anthrax） anthrax（炭疽） には効くのに、肺炎球菌の気管支肺胞性 alveolar肺胞性（alveolar） alveolar（肺胞性）肺炎にはまったく効かなかった。原因は、ダプトマイシンdaptomycin ダプトマイシン（daptomycin）daptomycin（ダプトマイシン） が肺サーファクタントpulmonary surfactant 肺サーファクタント（pulmonary surfactant）pulmonary surfactant（肺サーファクタント） と相互作用して抗菌活性を失うことで、この阻害はダプトマイシン daptomycin ダプトマイシン（daptomycin） daptomycin（ダプトマイシン） に特異的であり、膜へ挿入するという作用機序と整合する（サーファクタントもリン脂質だからである）——抗菌薬が臓器特異的 organ-specific 臓器特異的（organ-specific） organ-specific（臓器特異的） に不活化される最初の例として知られる⁵。「グラム陽性菌に効くのに肺炎だけは別」という例外は、機序を知っていれば覚え直す必要がない。

環状ポリペプチド系抗菌薬——ポリミキシン

• 機序：表面活性を持つ両親媒性 amphipathic 両親媒性（amphipathic） amphipathic（両親媒性） 物質。界面活性剤surfactant 界面活性剤（surfactant）surfactant（界面活性剤） のように細菌膜に挿入され、外膜のリポ多糖lipopolysaccharide (LPS)リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)）lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖）およびリン脂質と相互作用することで細胞透過性を高め、最終的に細胞死に至る
• スペクトル：グラム陰性桿菌に対する狭域抗菌薬narrow-spectrum antibiotics狭域抗菌薬（narrow-spectrum antibiotics）narrow-spectrum antibiotics（狭域抗菌薬）。グラム陽性菌は自然耐性 intrinsic resistance自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性）
• 毒性：強い腎毒性を起こしうるため、全身投与は限定的で、外耳炎otitis externa外耳炎（otitis externa）otitis externa（外耳炎）・眼感染ocular infection 眼感染（ocular infection）ocular infection（眼感染） 症・皮膚感染症などの局所治療に用いられることが多い
• 代表薬：コリスチン colistin コリスチン（colistin） colistin（コリスチン） （colistin）

⚠️ 「局所治療が中心」という位置づけは、耐性菌の時代に書き換わった。 ポリミキシンPolymyxin ポリミキシン（Polymyxin）Polymyxin（ポリミキシン） は1940年代末に発見され1950年代末に承認されたが、腎毒性とより安全な薬の登場によって間もなく使われなくなった薬である。ところが近年、多剤耐性のアシネトバクター Acinetobacterアシネトバクター（Acinetobacter） Acinetobacter（アシネトバクター）・緑膿菌・腸内細菌目に対する最後の切り札（last-line）として全身投与で復活した。長く使われなかったぶん薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の知見が乏しく、コリスチンcolistin コリスチン（colistin）colistin（コリスチン） について科学的根拠に基づく用量設定が初めて確立されたのはごく最近である。腎毒性・肺感染症での効果不良・狭い治療域を克服する新世代のポリミキシン Polymyxin ポリミキシン（Polymyxin） Polymyxin（ポリミキシン） 様リポペプチドも開発中である⁶。

⚠️ その「最後の切り札」に、プラスミドで伝わる耐性が現れた——mcr-1。 それまでポリミキシン Polymyxin ポリミキシン（Polymyxin） Polymyxin（ポリミキシン） 耐性は染色体変異によるものだけで、水平伝達horizontal gene transfer 水平伝達（horizontal gene transfer）horizontal gene transfer（水平伝達） の報告はなかった。2015年、中国の食用動物由来 zoono- 動物由来（zoono-） zoono-（動物由来） 大腸菌から初のプラスミド性ポリミキシン Polymyxin ポリミキシン（Polymyxin） Polymyxin（ポリミキシン） 耐性遺伝子 mcr-1 が同定された。産物はホスホエチルアミン転移酵素で、リピドAにホスホエチルアミンを付加してポリミキシンPolymyxin ポリミキシン（Polymyxin）Polymyxin（ポリミキシン） の結合標的である外膜の負電荷を打ち消す。接合伝達の頻度は受容菌 recipient bacterium 受容菌（recipient bacterium） recipient bacterium（受容菌） 1細胞あたり10⁻¹〜10⁻³と高く、生体内in vivo 生体内（in vivo）in vivo（生体内） モデルでコリスチン colistin コリスチン（colistin） colistin（コリスチン） の効果を完全に失わせた。2011〜2014年の調査では生肉の15%（78/523）、動物の21%（166/804）、感染症入院患者の1%（16/1322）に検出された⁷。畜産での使用が耐性の温床になり、それが人へ渡るという構図の代表例である。

ダプトマイシンとポリミキシンの比較

まとめ

• 膜機能を障害する抗菌薬は、細胞膜・外膜に物理的に挿入・結合して透過性を変化させ、内容物を漏出させることで殺菌的 bactericidal 殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的） に働く。
• ダプトマイシンdaptomycinダプトマイシン（daptomycin）daptomycin（ダプトマイシン）（リポペプチド）はグラム陽性菌の細胞質膜 cytoplasmic membrane 細胞質膜（cytoplasmic membrane） cytoplasmic membrane（細胞質膜） に挿入し脱分極を起こす。グラム陰性菌には細胞壁透過性の問題で自然耐性 intrinsic resistance自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性）。
• ダプトマイシンdaptomycin ダプトマイシン（daptomycin）daptomycin（ダプトマイシン） は肺炎に使えない——肺サーファクタント pulmonary surfactant 肺サーファクタント（pulmonary surfactant） pulmonary surfactant（肺サーファクタント） に不活化されるため。抗菌薬が臓器特異的 organ-specific 臓器特異的（organ-specific） organ-specific（臓器特異的） に不活化される最初の例⁵。
• ポリミキシンPolymyxin ポリミキシン（Polymyxin）Polymyxin（ポリミキシン） （コリスチンcolistinコリスチン（colistin）colistin（コリスチン））（環状ポリペプチド）はグラム陰性菌の外膜LPSに結合して膜を破壊するが、腎毒性が強く全身投与は限定的。ただし多剤耐性グラム陰性菌 multidrug-resistant Gram-negative bacteria 多剤耐性グラム陰性菌（multidrug-resistant Gram-negative bacteria） multidrug-resistant Gram-negative bacteria（多剤耐性グラム陰性菌） の時代に最後の切り札として全身投与が復活しており⁶、プラスミド性耐性遺伝子 mcr-1 の出現がその切り札を脅かしている⁷。
• グリコペプチド系Glycopeptides グリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系） （バンコマイシンなど）は本ノートの主題である「膜機能障害薬」とは異なり、ペプチドグリカン合成阻害薬に分類される点に注意。バンコマイシンの投与設計はトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） 管理からAUC/MIC 400〜600を目標とするTDMへ移行した¹。腸球菌のVanA型・VanB型耐性は前駆体末端をD-Ala-D-Lacに作り替えるもので、VanA型はテイコプラニン teicoplanin テイコプラニン（teicoplanin） teicoplanin（テイコプラニン） にも耐性、VanB型はテイコプラニン teicoplanin テイコプラニン（teicoplanin） teicoplanin（テイコプラニン） 感受性が残る³。リポグリコペプチドlipoglycopeptide リポグリコペプチド（lipoglycopeptide）lipoglycopeptide（リポグリコペプチド） （ダルババンシンdalbavancinダルババンシン（dalbavancin）dalbavancin（ダルババンシン）・オリタバンシンoritavancinオリタバンシン（oritavancin）oritavancin（オリタバンシン）・テラバンシンtelavancinテラバンシン（telavancin）telavancin（テラバンシン））は親油性 lipophilicity 親油性（lipophilicity） lipophilicity（親油性） 側鎖で半減期を延ばし、テラバンシンtelavancinテラバンシン（telavancin）telavancin（テラバンシン）・オリタバンシンoritavancin オリタバンシン（oritavancin）oritavancin（オリタバンシン） は膜破壊作用も併せ持つ⁴。