抗菌薬耐性の機構（例）

🧠 耐性は「元から持っている（内因性）」か「後から獲得した（外因性）」かの2択、機序は「壊す・出す・変える・逃げる・迂回する」の5パターンに集約できる。 酵素で薬を不活化する（β-ラクタマーゼbeta-lactamaseβ-ラクタマーゼ（beta-lactamase）beta-lactamase（β-ラクタマーゼ））、ポンプで薬を排出する（efflux pump）、標的を変える（PBPPBP（penicillin-binding protein）・リボソーム結合部位ribosome binding site リボソーム結合部位（ribosome binding site）ribosome binding site（リボソーム結合部位） の変異）、薬が届く前に透過性を落とす（porin変異）、そして代謝経路自体を迂回する（葉酸合成folate synthesis 葉酸合成（folate synthesis）folate synthesis（葉酸合成） の別経路）——この5つのレンズで個々の薬剤の耐性機序 resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism） resistance mechanism（耐性機序） を読み解くと暗記量が激減する。

耐性の定義

耐性とは、治療濃度の抗菌薬の効果に抵抗し耐える（withstand / tolerate）細菌の能力である。臨床的には、MIC（minimum inhibitory concentration、最小発育阻止濃度minimum inhibitory concentration, MIC最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）minimum inhibitory concentration, MIC（最小発育阻止濃度））が宿主に投与可能な最大用量を上回っている状態を指す。

• 耐性は自然現象であり、一部の病原体は特定の抗菌薬クラスに元来抵抗性を持つ
• すべての細菌は耐性を発達または獲得する能力を持つ
• 抗菌薬の使用そのものが選択圧selective pressure選択圧（selective pressure）selective pressure（選択圧）を生み、耐性の拡大を促す

⚠️ 「抗菌薬が効かない」＝「耐性」ではない。 MICが上がっていないのに治療を生き延びる現象があり、国際的な合意声明 consensus statement 合意声明（consensus statement） consensus statement（合意声明） では耐性とは別の名前で呼び分けられている¹。

💡 臨床的に厄介なのはヘテロ耐性である。 部分集団は低頻度で一過性のため通常の感受性試験 susceptibility test 感受性試験（susceptibility test） susceptibility test（感受性試験） では見逃されやすく、「感受性」と報告された株が治療中に耐性部分集団を選択されて治療失敗 treatment failure 治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗） に至ることがある²。

抗菌薬耐性サイクル

抗菌薬の使用そのものが耐性拡大の悪循環を生む。

flowchart TD
    A["抗菌薬使用の増加"] --> B["耐性株の増加"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='empiric therapy'>経験的治療</span>の無効化<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='incidence rate'>罹患率</span>上昇・抗菌薬追加"]
    C --> D["入院の増加"]
    D --> E["医療資源使用の増加"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic options'>治療選択</span>肢の枯渇<br>→ 抗菌薬追加・死亡率上昇"]
    F --> A

耐性の遺伝的基盤——水平伝播

異なる菌種間で耐性遺伝子が広がる仕組みを水平伝播horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)水平伝播（horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)）horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)（水平伝播）という。

💡 トランスポゾンtransposon トランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン） （可動遺伝因子）はプラスミドと染色体の間を「飛び移る」ことができる遺伝因子で、上記いずれの伝播経路にも便乗して運ばれうる。複数の耐性遺伝子をひとまとめにして伝播させるため、多剤耐性の拡大に大きく寄与する。

1. 薬剤耐性antimicrobial resistance, AMR 薬剤耐性（antimicrobial resistance, AMR）antimicrobial resistance, AMR（薬剤耐性） 変異株 variant strain 変異株（variant strain） variant strain（変異株） の選択：変異は抗菌薬の有無に関わらず自然に生じる。抗菌薬は感受性株 susceptible strain 感受性株（susceptible strain） susceptible strain（感受性株） より耐性株の生存を有利にする「選択剤」として働くにすぎない。耐性化した菌は死滅せず分裂を続け、最終的に集団全体が耐性化する

   💡 耐性はタダではない——適応度コストという「借金」を負う。 多くの耐性機序 resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism） resistance mechanism（耐性機序） は増殖速度の低下という適応度コストfitness cost適応度コスト（fitness cost）fitness cost（適応度コスト）を伴い、このコストの大きさが耐性の出現速度・安定性・そして「抗菌薬の使用を減らせば耐性が減るか」を規定する³。ただし細菌は代償変異によってこのコストを埋め合わせることができ、そうなると抗菌薬圧が消えても耐性株は生き残る。実際、集団レベルでの耐性の可逆性は遅いと予想されている³——「使用を控えれば元に戻る」という期待が思ったほど当てにならない理由である。

2. プラスミド媒介耐性：プラスミドは複数薬剤への耐性を同時に媒介することが多く、細胞間の伝達率が非常に高い。宿主染色体とは独立に複製するため、菌体内に多コピー存在しうる。同種homologous 同種（homologous）homologous（同種） だけでなく異なる種・属にも伝達されうる

3. トランスポゾンtransposon トランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン） 媒介耐性

内因性耐性の基本機序

内因性耐性intrinsic resistance内因性耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（内因性耐性）とは、その細菌が遺伝的にもともとその抗菌薬に抵抗性であることを意味する。文献では自然耐性intrinsic resistance自然耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（自然耐性）と呼ばれ、後述の獲得耐性acquired resistance獲得耐性（acquired resistance）acquired resistance（獲得耐性）と対にして扱われる⁴。両者を分けるのは臨床上の意味である——自然耐性 intrinsic resistance 自然耐性（intrinsic resistance） intrinsic resistance（自然耐性） はその菌種の全株に当てはまるので「この菌にこの薬は最初から選ばない」という薬剤選択の除外規則になるのに対し、獲得耐性acquired resistance 獲得耐性（acquired resistance）acquired resistance（獲得耐性） は株ごとに違うので感受性試験 susceptibility test 感受性試験（susceptibility test） susceptibility test（感受性試験） で確かめるしかない。

• 受容体（標的）が存在しない
• 細菌自身がその抗菌薬を産生している（自己耐性）
• 細胞壁がバリアとなる（グラム陰性菌）、または細胞壁自体が存在しない（マイコプラズマMycoplasmaマイコプラズマ（Mycoplasma）Mycoplasma（マイコプラズマ））
• 薬剤の輸送システムを欠く
• 受容体部位での薬剤濃度が低い

外因性耐性

外因性耐性acquired resistance外因性耐性（acquired resistance）acquired resistance（外因性耐性）とは、本来感受性であった細菌が新たに耐性を獲得することを指す。遺伝子発現の変化はプラスミド（染色体外）または染色体にコードされ、他の菌に伝達されうる。

耐性拡大の素因

• 抗菌薬の過剰使用（不要・無効な軽症感染への使用）
• 抗菌薬の誤用（処方された治療コースを完遂 completion (of a treatment course) 完遂（completion (of a treatment course)） completion (of a treatment course)（完遂） しない）
• 感染原因菌に特異的でない抗菌薬の使用
• 院内感染対策プロトコルの不徹底
• 新規抗菌薬開発の困難さ
• 世界的な拡散の容易さ
• 獣医領域での抗菌薬の過剰使用

獲得耐性の5つの分子機序

具体的な抗菌薬ごとの耐性機序

耐性菌の略語

💡 どの耐性菌が「今いちばん困る」かは、WHOWHO（World Health Organization）の優先リストで確認できる。 2024年に改訂された細菌性病原体優先リストBacterial Priority Pathogens List細菌性病原体優先リスト（Bacterial Priority Pathogens List）Bacterial Priority Pathogens List（細菌性病原体優先リスト）は、24菌種を死亡・疾病負荷・罹患率incidence rate罹患率（incidence rate）incidence rate（罹患率）・10年間の耐性動向・予防可能性・伝播性・治療可能性・新薬開発パイプラインの8基準で採点し、critical・high・mediumの3層に分けている⁵。最上位 upper 上位（upper） upper（上位） はカルバペネム耐性 carbapenem-resistant カルバペネム耐性（carbapenem-resistant） carbapenem-resistant（カルバペネム耐性） Klebsiella pneumoniae（84%）で、耐性グラム陰性菌（K. pneumoniae・Acinetobacter属・大腸菌）とリファンピシン耐性結核rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB リファンピシン耐性結核（rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB）rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB（リファンピシン耐性結核） 菌がcritical群に入る。市中感染ではフルオロキノロン耐性 fluoroquinolone resistance フルオロキノロン耐性（fluoroquinolone resistance） fluoroquinolone resistance（フルオロキノロン耐性） チフス菌 S. typhi チフス菌（S. typhi） S. typhi（チフス菌） （72%）・Shigella属（70%）・淋菌（64%）が高位 high 高位（high） high（高位） で、最下位 lower 下位（lower） lower（下位） はペニシリン耐性B群レンサ球菌（28%）だった⁵。MRSAMRSA（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）やVREVRE（vancomycin-resistant enterococci）は有名だが、優先度の観点では耐性グラム陰性菌のほうが上に来る——語呂で覚える略語一覧と、公衆衛生public health 公衆衛生（public health）public health（公衆衛生） 上の重みづけは別物である。

⚠️ 感受性か耐性かの線引き（ブレイクポイントbreakpointブレイクポイント（breakpoint）breakpoint（ブレイクポイント））は、EUCASTEUCAST（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing）とCLSICLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）で一致しない。 同じMIC値でも、欧州のEUCAST基準では耐性、米国のCLSI基準では感受性と判定されうる（あるいはその逆）。どちらの基準で判定した結果かを確認せずに数値だけを比較しない。 欧州の医学部・検査室ではEUCASTが標準である。

まとめ

• 耐性は自然現象であり、抗菌薬の使用そのものが選択圧 selective pressure 選択圧（selective pressure） selective pressure（選択圧） となって耐性株を拡大させる「抗菌薬耐性サイクルantibiotic resistance cycle抗菌薬耐性サイクル（antibiotic resistance cycle）antibiotic resistance cycle（抗菌薬耐性サイクル）」を生む。
• 耐性遺伝子は接合（プラスミド）・形質導入transduction 形質導入（transduction）transduction（形質導入） （ファージ）・形質転換（遊離DNA取り込み）という水平伝播 horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer) 水平伝播（horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)） horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)（水平伝播） により菌種を超えて拡散し、トランスポゾンtransposon トランスポゾン（transposon）transposon（トランスポゾン） がこれに便乗する。
• 内因性耐性intrinsic resistance内因性耐性（intrinsic resistance）intrinsic resistance（内因性耐性）は標的の不在・細胞壁バリア・輸送系の欠如など、その菌に元から備わった性質による。
• 外因性（獲得）耐性の分子機序 molecular mechanism 分子機序（molecular mechanism） molecular mechanism（分子機序） は、酵素不活化・透過性低下・排出ポンプefflux pumps排出ポンプ（efflux pumps）efflux pumps（排出ポンプ）・標的変化・代謝経路迂回の5つに整理できる。
• MICが上がる「耐性」と、MICが上がらないまま治療を生き延びる「耐容tolerance (of a dose/treatment)耐容（tolerance (of a dose/treatment)）tolerance (of a dose/treatment)（耐容）・持続生残（バイオフィルムbiofilm バイオフィルム（biofilm）biofilm（バイオフィルム） やpersister）」「ヘテロ耐性」は別の現象であり、感受性試験susceptibility test 感受性試験（susceptibility test）susceptibility test（感受性試験） に写るかどうかが違う。
• 耐性は増殖速度の低下という適応度コストを伴うが、代償変異でそれを埋め合わせた株は抗菌薬圧が消えても残るため、耐性の可逆性は集団レベルでは遅い。
• βラクタム系（β-ラクタマーゼbeta-lactamaseβ-ラクタマーゼ（beta-lactamase）beta-lactamase（β-ラクタマーゼ）、ESBLESBL（extended-spectrum β-lactamase）、MBL）、バンコマイシン（VRE・VISA・VRSA）、アミノグリコシド系、マクロライド系、キノロン系はそれぞれ固有の耐性機序 resistance mechanism 耐性機序（resistance mechanism） resistance mechanism（耐性機序） を持ち、MRSA・PRPなどの略語とセットで押さえておくと臨床問題に強くなる。