病原性・毒力。偏性・通性・日和見病原体

🧠 「病原性」はYes/No、「病原力virulence病原力（virulence）virulence（病原力）」はどれだけ強いかの程度問題——そしてどの菌が病気を起こすかは、菌の強さと「宿主にどれだけ依存するか」の2軸で決まる。 宿主の免疫状態に関係なく病気を起こす偏性病原体obligate pathogen偏性病原体（obligate pathogen）obligate pathogen（偏性病原体）、普段は無害だが場所を変えると病気を起こす通性病原体facultative pathogen通性病原体（facultative pathogen）facultative pathogen（通性病原体）、宿主の防御が弱った時だけ病気を起こす日和見病原体——この3分類は臨床推論の出発点になる。

コッホの原則

ロベルト・コッホRobert Kochコッホ（Robert Koch）Robert Koch（コッホ）は、感染症（ウシcattle ウシ（cattle）cattle（ウシ） の炭疽 anthrax炭疽（anthrax） anthrax（炭疽）・ヒトの結核）の原因を特定しようとした最初期の研究者の一人であり、病原体と疾患の因果関係bidirectional causal relationship因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係）を証明するための基準として「コッホの原則Koch's postulatesコッホの原則（Koch's postulates）Koch's postulates（コッホの原則）」を提唱した。

1. その微生物は、疾患に罹患した個体すべてから豊富に検出され、健康な個体からは検出されないこと
2. その微生物は、罹患個体から分離され、体外で純粋培養できること
3. 培養したその微生物を健康な個体に接種すると、同じ疾患を再現すること
4. 接種後に発症した個体から再び同じ微生物が再分離され、元の原因菌と同一であると同定されること

flowchart TD
    A["死亡した動物から<br>微生物を分離"] --> B["純粋培養"]
    B --> C["同定"]
    B --> D["健康な動物へ接種"]
    D --> E["2匹目の動物で<br>同じ疾患が再現"]
    E --> F["再度、微生物を<br>純粋培養・同定"]
    F --> G["元の菌と同一と確認<br>= <span class='jp-term jp-term-diagram' title='bidirectional causal relationship'>因果関係</span>の証明"]

⚠️ 原則1は現実には成り立たない場面が多い。 「健康な個体からは検出されない」はずの菌が、実際には無症候性保菌 asymptomatic carriage 無症候性保菌（asymptomatic carriage） asymptomatic carriage（無症候性保菌） として健常者から日常的 routine 日常的（routine） routine（日常的） に検出される（鼻腔のS. aureus、咽頭のN. meningitidis、腸管のE. coli）。ほかにも、培養できない病原体（Treponema pallidum・Mycobacterium leprae・ほとんどのウイルス）は原則2を満たせず、ヒトにしか感染しない病原体は原則3の動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） ができない。コッホの原則Koch's postulates コッホの原則（Koch's postulates）Koch's postulates（コッホの原則） は「証明できたら強い」基準であって、満たせないことが病原性の否定にはならない。

病原性と病原力

病原体とは、植物・動物・昆虫に疾患を引き起こしうる微生物である。病原性とは、生物が疾患を引き起こす（宿主に害を与える）能力そのものを指す。

微生物は病原力virulence病原力（virulence）virulence（病原力）という形で病原性を発揮する。病原力virulence 病原力（virulence）virulence（病原力） とは病原性の程度を表す言葉であり、病原力決定因子virulence determinants病原力決定因子（virulence determinants）virulence determinants（病原力決定因子）とは、病原体が宿主に疾患を生じさせることを可能にする遺伝的・生化学的・構造的特徴のことである。

宿主と病原体の関係は動的であり、互いの活動・機能に影響を与え合う。その関係の帰結は、病原体の病原力 virulence 病原力（virulence） virulence（病原力） と、宿主の防御機構の有効性による抵抗性・易感染性の程度の両方に依存する。

💡 病原性は「起こすか起こさないか」の質的な区別、病原力virulence 病原力（virulence）virulence（病原力） は「どれだけ強く起こすか」の量的な区別——この2段構えで理解すると、後述のID50・LD50などの定量指標が自然に位置づく。

⚠️ 「病原体か否か」を微生物の属性として決めきる二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） には限界がある。 病原性を微生物だけの性質と定義すると、同じ菌が健常者では無害で免疫不全者では致死的になる現象や、日和見病原体そのものの存在をうまく扱えない。そこで病原性は宿主と微生物の関係の中で初めて決まり、両者の相互作用の結果として生じる「宿主の障害」を軸に定義すべきとする枠組み（damage-response framework）が提唱されている¹。この見方では、障害は病原体の側だけでなく宿主の免疫応答が弱すぎても強すぎても大きくなる——だから下の3分類は「菌の強さのランキング」ではなく、宿主の状態という軸を含んだ分類として読むのが正しい。

病原力の定量評価

病原力virulence 病原力（virulence）virulence（病原力） は通常、標準条件下である動物種を死滅または障害させるのに必要な微生物数で測定される。

• 少数の菌（10〜10²個）で発病する → 病原力virulence 病原力（virulence）virulence（病原力） が強い
• 多数の菌（>10⁵個）を要する → 病原力virulence 病原力（virulence）virulence（病原力） が弱い

一部の病原体は、毒素産生というただ1つの病原力決定因子 virulence determinants 病原力決定因子（virulence determinants） virulence determinants（病原力決定因子） に依存する。Clostridium tetani（破傷風菌）や*ジフテリア菌 Corynebacterium diphtheriae ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae） Corynebacterium diphtheriae（ジフテリア菌） （ジフテリア菌Corynebacterium diphtheriaeジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）Corynebacterium diphtheriae（ジフテリア菌））はほとんど侵襲性を持たないが、毒素を産生する遺伝的特性1つだけで疾患を起こすことができる。一方、黄色ブドウ球菌（黄色ブドウ球菌）・化膿レンサ球菌 Streptococcus pyogenes 化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes） Streptococcus pyogenes（化膿レンサ球菌） *（化膿レンサ球菌Streptococcus pyogenes化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）Streptococcus pyogenes（化膿レンサ球菌））・Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）は多数の病原力決定因子 virulence determinants 病原力決定因子（virulence determinants） virulence determinants（病原力決定因子） を持ち、宿主のさまざまな組織に対しより多彩な疾患を引き起こす。

病原力を決定する細菌因子

これらの詳細は内毒素・外毒素・非毒性の病原力 virulence 病原力（virulence） virulence（病原力） 因子で扱う。

💡 病原力virulence 病原力（virulence）virulence（病原力） 因子はバラバ mule ラバ（mule） mule（ラバ） ラに獲得されるのではなく、「セット」で運ばれてくる——それが病原性島 pathogenicity island 病原性島（pathogenicity island） pathogenicity island（病原性島） である。 病原性島pathogenicity island, PAI病原性島（pathogenicity island, PAI）pathogenicity island, PAI（病原性島）とは、アドヘシンadhesinアドヘシン（adhesin）adhesin（アドヘシン）・毒素・インベイシンinvasinsインベイシン（invasins）invasins（インベイシン）・蛋白分泌装置・鉄取り込み系といった病原力 virulence 病原力（virulence） virulence（病原力） 因子をまとめてコードする10〜200 kbの大きなゲノム領域で、病原株のゲノムには存在するが、同種homologous同種（homologous）homologous（同種）・近縁種の非病原株には存在しない²。周囲とG+C含量が違う・両端に直列 serial (organ architecture, vs. parallel) 直列（serial (organ architecture, vs. parallel)） serial (organ architecture, vs. parallel)（直列） 反復配列 repetitive sequence 反復配列（repetitive sequence） repetitive sequence（反復配列） を持つ・tRNA遺伝子に隣接する・インテグラーゼintegrase インテグラーゼ（integrase）integrase（インテグラーゼ） など可動性の遺伝子座を伴う——これらの特徴は、病原性島pathogenicity island 病原性島（pathogenicity island）pathogenicity island（病原性島） が水平伝播horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer) 水平伝播（horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)）horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)（水平伝播） によって外から入ってきたことを示している。最初に見つかったのはE. coliで、これが「同じE. coliなのに病原性のある株と無い株がある」ことの遺伝的な答えになる。

宿主依存性による病原体の3分類

⚠️ Pneumocystis jiroveciiは原虫ではなく真菌である。 栄養型trophozoite 栄養型（trophozoite）trophozoite（栄養型） から8個の胞子を含むシスト（cyst）へという生活環が原虫にも真菌にも似て見えるため長らく原虫に分類されていたが、1988年に16S様リボソームRNA ribosomal RNA リボソームRNA（ribosomal RNA） ribosomal RNA（リボソームRNA） の系統解析 phylogenetic analysis 系統解析（phylogenetic analysis） phylogenetic analysis（系統解析） で真菌であることが示された³。さらに、ヒトから分離される種はラット rat ラット（rat） rat（ラット） のPneumocystis cariniiとは別種であることが分かり、2002年にヒト由来 anthropo- ヒト由来（anthropo-） anthropo-（ヒト由来） 種はPneumocystis jiroveciiと改名された⁴（頭字語の「PCP」はPneumocystis pneumoniaとして残っている）。旧名のP. cariniiと「原虫」という古い位置づけは試験で問われうるので、「かつてそう呼ばれた／分類された」として覚えておく。 ただし真菌の中では例外的にエルゴステロール ergosterol エルゴステロール（ergosterol） ergosterol（エルゴステロール） を持たず宿主のコレステロールを使うため、アゾール系Azoles アゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系） もアムホテリシンB Amphotericin B アムホテリシンB（Amphotericin B） Amphotericin B（アムホテリシンB） も効かず、治療はST合剤——分類は真菌でも薬の選び方は真菌の標準から外れる。

💡 Penicillium属としてまとめられている日和見 opportunistic 日和見（opportunistic） opportunistic（日和見） 真菌の実体は、Talaromyces marneffeiである。 かつてPenicillium marneffeiと呼ばれたこの菌は、分子系統解析Samson et al., 2011 分子系統解析（Samson et al., 2011）Samson et al., 2011（分子系統解析） によりPenicillium属から分離され*Talaromyces属へ再分類された⁵。東南アジア・南アジアに地域限定的に流行し、HIVHIV（human immunodeficiency virus）患者に播種性感染 disseminated infection 播種性感染（disseminated infection） disseminated infection（播種性感染） を起こす（致死率は地域により8〜40%）。真のPenicillium*属菌がヒトに播種性感染 disseminated infection 播種性感染（disseminated infection） disseminated infection（播種性感染） を起こさないのとは対照的である。

⭐ 同じE. coliでも「結腸にいれば常在菌、尿路に入れば病原体」という通性病原体 facultative pathogen 通性病原体（facultative pathogen） facultative pathogen（通性病原体） の考え方は、感染の内因性・外因性の区別とも直結する高頻度の視点。

まとめ

• コッホの原則Koch's postulates コッホの原則（Koch's postulates）Koch's postulates（コッホの原則） は、病原体と疾患の因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） を証明するための4段階の基準（分離・純粋培養・接種による再現・再分離同定）である。
• 病原性は疾患を起こす能力の有無、病原力virulence 病原力（virulence）virulence（病原力） はその程度を表す量的概念であり、ID50・LD50・TCID50で定量化される。
• 病原体は毒素産生のみに依存する単一決定因子 Determinants 決定因子（Determinants） Determinants（決定因子） 型（破傷風菌・ジフテリア菌Corynebacterium diphtheriaeジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）Corynebacterium diphtheriae（ジフテリア菌））と、多彩な病原力 virulence 病原力（virulence） virulence（病原力） 因子を持つ多因子型（黄色ブドウ球菌・化膿レンサ球菌Streptococcus pyogenes化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）Streptococcus pyogenes（化膿レンサ球菌）・緑膿菌など）に分かれる。
• 病原力virulence 病原力（virulence）virulence（病原力） を決める因子は、莢膜・線毛・バイオフィルムbiofilm バイオフィルム（biofilm）biofilm（バイオフィルム） などの非毒性因子 non-toxic factors 非毒性因子（non-toxic factors） non-toxic factors（非毒性因子） と、外毒素・内毒素の毒性因子 toxic factors 毒性因子（toxic factors） toxic factors（毒性因子） に大別される。
• 病原体は宿主依存性により、偏性病原体obligate pathogen 偏性病原体（obligate pathogen）obligate pathogen（偏性病原体） （宿主の状態によらず発病）・通性病原体facultative pathogen 通性病原体（facultative pathogen）facultative pathogen（通性病原体） （部位が変わると病原化）・日和見病原体（宿主防御の破綻時のみ発病）の3つに分類される。
• ただし「病原体か否か」は微生物の属性だけで決まらず、宿主との相互作用が生む障害の大きさで決まる（damage-response framework）。病原力virulence 病原力（virulence）virulence（病原力） 因子は病原性島 pathogenicity island 病原性島（pathogenicity island） pathogenicity island（病原性島） としてまとめて水平伝播 horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer) 水平伝播（horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)） horizontal transmission (of genes: horizontal gene transfer)（水平伝播） することが多い。
• Pneumocystis jiroveciiは原虫ではなく真菌（1988年にrRNA解析で確定、2002年にヒト由来 anthropo- ヒト由来（anthropo-） anthropo-（ヒト由来） 種としてP. cariniiから改名）。