核酸合成レベルで作用する抗菌薬

🧠 核酸合成nucleic acid synthesis 核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成） を狙う抗菌薬は「核酸合成nucleic acid synthesis 核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成） 経路のどこを塞ぐか」で4グループに分かれる。 DNADNA（deoxyribonucleic acid）複製そのものを阻む（キノロン系）、RNARNA（ribonucleic acid）合成を阻む（リファンピシン）、DNAを直接破壊する（メトロニダゾール）、そして核酸の材料である葉酸合成を横取りする（サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）・トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム））。標的酵素はいずれもヒト細胞のものと構造が大きく異なるため、原核細胞Prokaryote 原核細胞（Prokaryote）Prokaryote（原核細胞） と真核細胞 eukaryote 真核細胞（eukaryote） eukaryote（真核細胞） の比較で見た「選択毒性selective toxicity選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性）」の考え方がここでも一貫している。

核酸合成阻害薬の全体像

• 作用様式：多くは殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）
• 機序は大きく3つ：DNAトポイソメラーゼ topoisomerase トポイソメラーゼ（topoisomerase） topoisomerase（トポイソメラーゼ） の阻害、DNA依存性RNAポリメラーゼの阻害、DNAそのものの直接破壊
• これに加え、核酸の材料となる葉酸合成経路folate synthesis pathway葉酸合成経路（folate synthesis pathway）folate synthesis pathway（葉酸合成経路）を阻害する抗代謝薬（サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）・トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム））も広義にはここに含まれる

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid synthesis'>核酸合成</span>経路"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>複製<br>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='gyrase (DNA gyrase)'>ジャイレース</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topoisomerase IV'>トポイソメラーゼIV</span>)"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>合成<br>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>依存性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>ポリメラーゼ)"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>そのもの<br>(直接損傷)"]
    A --> E["核酸の材料<br>(葉酸経由のプリン/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrimidine synthesis'>ピリミジン合成</span>)"]
    B --> F["キノロン系"]
    C --> G["リファンピシン"]
    D --> H["メトロニダゾール"]
    E --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonamides'>サルファ剤</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='trimethoprim'>トリメトプリム</span>"]

キノロン系

キノロン系は合成抗菌薬 chemotherapeutic agent 合成抗菌薬（chemotherapeutic agent） chemotherapeutic agent（合成抗菌薬） であり、最も広く使われる抗菌薬クラスの1つ。

💡 標的はグラム陽性・陰性で異なる。 DNAジャイレース gyrase (DNA gyrase) ジャイレース（gyrase (DNA gyrase)） gyrase (DNA gyrase)（ジャイレース） （DNA gyrase、トポイソメラーゼIItopoisomerase IIトポイソメラーゼII（topoisomerase II）topoisomerase II（トポイソメラーゼII））のAサブユニットはグラム陰性菌での主標的で、DNAの巻き戻し（unwinding）と複製を妨げ、DNA切断を誘導する。トポイソメラーゼIVtopoisomerase IVトポイソメラーゼIV（topoisomerase IV）topoisomerase IV（トポイソメラーゼIV） はグラム陽性菌での主標的である¹。より正確には「どちらか一方だけを狙う」のではなく相対的な効力 potency 効力（potency） potency（効力） の差であり、古い世代のキノロンでこの差が大きく、新しい世代のキノロンは両酵素への活性がより均衡している¹。両方を同程度に阻害できれば片方の変異だけでは耐性にならないため、耐性化しにくくなるという設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） である。

• 機序：細菌のDNA複製・組換え・修復を阻害する
• スペクトル：広域スペクトル broad spectrum広域スペクトル（broad spectrum） broad spectrum（広域スペクトル）。グラム陽性・陰性いずれにも有効
• 耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）：ジャイレース gyrase (DNA gyrase) ジャイレース（gyrase (DNA gyrase)） gyrase (DNA gyrase)（ジャイレース） およびトポイソメラーゼIV topoisomerase IV トポイソメラーゼIV（topoisomerase IV） topoisomerase IV（トポイソメラーゼIV） の構造遺伝子の染色体変異

⭐ キノロン耐性は「染色体変異」だけではなく、プラスミドでも伝わる。 ①染色体変異——標的酵素の変異はGyrA・ParEサブユニットの局在した領域に集中し、この領域をQRDR（キノロン耐性決定領域 resistance-determining region耐性決定領域（resistance-determining region） resistance-determining region（耐性決定領域）、quinolone resistance-determining region）と呼ぶ。ほかに内在性 intrinsic / integral (membrane protein) 内在性（intrinsic / integral (membrane protein)） intrinsic / integral (membrane protein)（内在性） 排出ポンプ efflux pumps 排出ポンプ（efflux pumps） efflux pumps（排出ポンプ） の発現を制御する調節遺伝子 regulator gene 調節遺伝子（regulator gene） regulator gene（調節遺伝子） の変異もあり、変異が積み重なると高度耐性になる。②プラスミド性キノロン耐性（PMQR、plasmid-mediated quinolone resistance）——標的酵素を薬剤から保護するQnr蛋白（qnr 遺伝子）、キノロンをアセチル化して不活化する変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） アミノグリコシド修飾酵素 aminoglycoside-modifying enzymeアミノグリコシド修飾酵素（aminoglycoside-modifying enzyme） aminoglycoside-modifying enzyme（アミノグリコシド修飾酵素） aac(6′)-Ib-cr、そして可動性の排出ポンプ efflux pumps排出ポンプ（efflux pumps） efflux pumps（排出ポンプ）。PMQR単独では低度耐性しか与えないが、その状態で菌が生き延びることが高度な染色体変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） 耐性の選択を促すのが厄介な点である。しかもこれらのプラスミドは他剤耐性遺伝子を同時に運んでいることが多い²。

• 毒性・副作用：肝毒性の可能性があり腎機能（血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） など）のモニタリングが重要とされる。小児・妊婦には軟骨・骨の発育障害のリスクがあるため投与を避ける

⚠️ フルオロキノロンの適応が狭められたのは、耐性ではなく安全性が理由。 腱炎tendinitis腱炎（tendinitis）tendinitis（腱炎）・腱断裂tendon rupture腱断裂（tendon rupture）tendon rupture（腱断裂）、大動脈瘤aortic aneurysm大動脈瘤（aortic aneurysm）aortic aneurysm（大動脈瘤）・大動脈解離aortic dissection大動脈解離（aortic dissection）aortic dissection（大動脈解離）、末梢神経障害、中枢神経系症状（せん妄・痙攣）、QT延長といった重篤で時に不可逆な有害事象が集積し、欧米の規制当局 regulatory agency 規制当局（regulatory agency） regulatory agency（規制当局） は「他に選択肢がない場合を除き、単純性膀胱炎uncomplicated cystitis単純性膀胱炎（uncomplicated cystitis）uncomplicated cystitis（単純性膀胱炎）・急性副鼻腔炎acute sinusitis急性副鼻腔炎（acute sinusitis）acute sinusitis（急性副鼻腔炎）・急性気管支炎acute bronchitis 急性気管支炎（acute bronchitis）acute bronchitis（急性気管支炎） のように自然軽快しうる感染症には使わない」という適応制限を出した³。「広域で組織移行がよく経口でも効く」という利点があるからこそ濫用されやすく、その反動 recoil 反動（recoil） recoil（反動） として制限された薬剤群である（1/15「抗菌化学療法のリスクと副作用」も参照）。

リファンピシン

• 機序：DNA依存性RNAポリメラーゼに結合し、RNA合成の開始を阻害する
• スペクトル：広域。結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌） に活性が高く、ブドウ球菌・レンサ球菌を含む好気性グラム陽性球菌 Gram-positive cocci グラム陽性球菌（Gram-positive cocci） Gram-positive cocci（グラム陽性球菌） にも強い活性を持つ。グラム陰性菌には無効
• 臨床用途：髄膜炎菌感染の治療・予防にも使用される
• 耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）：単剤では耐性化が非常に速いため、必ず他剤と併用する。RNAポリメラーゼ遺伝子の染色体変異による——結核菌 Mycobacterium tuberculosis 結核菌（Mycobacterium tuberculosis） Mycobacterium tuberculosis（結核菌） ではリファンピシン耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） の95%が rpoB 遺伝子（RNAポリメラーゼβサブユニット beta subunitβサブユニット（beta subunit） beta subunit（βサブユニット））にあり、その大多数が81塩基対 base pairing 塩基対（base pairing） base pairing（塩基対） のRRDR（リファンピシン耐性決定領域 resistance-determining region耐性決定領域（resistance-determining region） resistance-determining region（耐性決定領域）、rifampicin-resistance determining region）という狭い範囲に集中する⁴。標的が単一遺伝子の狭い領域なので、たった1つの点変異で耐性が完成してしまう——これが「単剤では急速に耐性化する」ことの分子的な理由であり、同時に Xpert MTB/RIF のような分子検査でリファンピシン耐性を迅速に検出できる理由でもある
• 毒性・副作用：体液（尿・涙・汗など）がオレンジ色になる特徴的な副作用がある

⭐ 抗結核薬antituberculosis drugs抗結核薬（antituberculosis drugs）antituberculosis drugs（抗結核薬）の中核をなす薬剤であり、「単独使用では耐性化が早い」という性質が、結核治療で複数薬剤の併用が必須である理由の一つになっている。

メトロニダゾール

• 機序：細胞内へ単純拡散 simple diffusion 単純拡散（simple diffusion） simple diffusion（単純拡散） で入り、細菌のニトロレダクターゼ nitro-reductaseニトロレダクターゼ（nitro-reductase） nitro-reductase（ニトロレダクターゼ）によりニトロ基 nitro group ニトロ基（nitro group） nitro group（ニトロ基） が還元されてフリーラジカル free radicals フリーラジカル（free radicals） free radicals（フリーラジカル） を生成し、宿主DNAを損傷する
• スペクトル：嫌気性菌、微好気性菌microaerophilic bacteria微好気性菌（microaerophilic bacteria）microaerophilic bacteria（微好気性菌）、原虫に有効
• 耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）：細胞毒性 cytotoxicity 細胞毒性（cytotoxicity） cytotoxicity（細胞毒性） 化合物が宿主DNAと反応する前に排除されることによる

⚠️ ここでいう「宿主DNA」は、ヒトのDNAではなく薬を取り込んだ微生物自身のDNA。 メトロニダゾールはプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）で、低酸素分圧の環境でフェレドキシン依存（あるいは同等）の電子伝達系 electron transport chain電子伝達系（electron transport chain） electron transport chain（電子伝達系）によってニトロ基 nitro group ニトロ基（nitro group） nitro group（ニトロ基） が還元されて初めて活性化する。還元された薬剤がその菌・原虫自身のDNAの鎖切断を起こし、切断の程度は標的DNAのA+T含量に依存する。DNA修復機構の阻害も損傷を増悪させる⁵。選択毒性selective toxicity 選択毒性（selective toxicity）selective toxicity（選択毒性） の正体はこの「還元されなければ効かない」という条件そのもので、好気性菌aerobic bacteria 好気性菌（aerobic bacteria）aerobic bacteria（好気性菌） とヒト細胞はこの還元を行えないため無傷で済む。なお60年以上研究されてきたにもかかわらず、活性化ステップそのものが細胞毒性 cytotoxicity 細胞毒性（cytotoxicity） cytotoxicity（細胞毒性） に寄与するのか、続くイミダゾール環 imidazole ring イミダゾール環（imidazole ring） imidazole ring（イミダゾール環） の断片化 fragmentation 断片化（fragmentation） fragmentation（断片化） と代謝物だけが毒性を担うのかは決着していない⁶。

抗代謝薬（核酸合成に影響する代謝拮抗薬）

葉酸は核酸合成 nucleic acid synthesis 核酸合成（nucleic acid synthesis） nucleic acid synthesis（核酸合成） に必須であり、この経路を標的とする薬剤群がある。

flowchart TD
    A["PABA<br>(para-aminobenzoic acid)"] -->|"DHPSを阻害<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfonamides'>サルファ剤</span>"| B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate (DHF)'>ジヒドロ葉酸</span><br>dihydrofolate"]
    B -->|"DHFRを阻害<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='trimethoprim'>トリメトプリム</span>"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span><br>tetrahydrofolate"]
    C --> D["プリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrimidine synthesis'>ピリミジン合成</span><br>= <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nucleic acid synthesis'>核酸合成</span>"]

• サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）：パラアミノ安息香酸 para-aminobenzoic acid (PABA) パラアミノ安息香酸（para-aminobenzoic acid (PABA)） para-aminobenzoic acid (PABA)（パラアミノ安息香酸） のアナログとして働き、DHPSの競合阻害薬 competitive inhibitor 競合阻害薬（competitive inhibitor） competitive inhibitor（競合阻害薬） となる。静菌的bacteriostatic静菌的（bacteriostatic）bacteriostatic（静菌的）
• トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム）：DHFRを阻害する。殺菌的bactericidal殺菌的（bactericidal）bactericidal（殺菌的）
• トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム）・スルファメトキサゾールsulfamethoxazole スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール） 合剤（ST合剤, co-trimoxazole）
  • スペクトル：グラム陽性・陰性に有効。MRSA（メチシリン耐性methicillin resistanceメチシリン耐性（methicillin resistance）methicillin resistance（メチシリン耐性）黄色ブドウ球菌, methicillin-resistant Staphylococcus aureus）にも有効で、ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）にも非常に有効
  • Stenotrophomonas maltophilia、Nocardia、腸内グラム陰性桿菌もカバーする
  • 耐性機序resistance mechanism耐性機序（resistance mechanism）resistance mechanism（耐性機序）：DHPS酵素の変異、サルファ剤sulfonamides サルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤） 間の交差耐性 cross resistance交差耐性（cross resistance） cross resistance（交差耐性）
  • 毒性：消化器症状、皮疹（スティーブンス・ジョンソン症候群Stevens-Johnson syndromeスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群）・中毒性表皮壊死症toxic epidermal necrolysis, TEN中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis, TEN）toxic epidermal necrolysis, TEN（中毒性表皮壊死症）に進展しうる）、血小板減少、白血球減少Leukopenia白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少）、肝炎、高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）

まとめ

• 核酸合成阻害薬nucleic acid synthesis inhibitor 核酸合成阻害薬（nucleic acid synthesis inhibitor）nucleic acid synthesis inhibitor（核酸合成阻害薬） は標的により、DNA複製阻害（キノロン系）・RNA合成阻害（リファンピシン）・DNA直接破壊（メトロニダゾール）・葉酸経由の核酸前駆体合成阻害（サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）・トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム））に大別される。
• キノロン系はグラム陰性菌でDNAジャイレース gyrase (DNA gyrase)ジャイレース（gyrase (DNA gyrase)） gyrase (DNA gyrase)（ジャイレース）、グラム陽性菌でトポイソメラーゼIV topoisomerase IV トポイソメラーゼIV（topoisomerase IV） topoisomerase IV（トポイソメラーゼIV） を主標的とし、小児・妊婦では軟骨障害 cartilage toxicity 軟骨障害（cartilage toxicity） cartilage toxicity（軟骨障害） のリスクから避けるべき薬剤。
• リファンピシンは結核治療の中核だが単剤では耐性化が早く、必ず併用療法とする。体液がオレンジ色になる特徴的な副作用がある。
• メトロニダゾールは嫌気性菌・原虫に有効で、細菌のニトロレダクターゼ nitro-reductase ニトロレダクターゼ（nitro-reductase） nitro-reductase（ニトロレダクターゼ） による活性化が必須。損傷を受けるのは薬を取り込んだ微生物自身のDNAであり、還元できない好気性菌 aerobic bacteria 好気性菌（aerobic bacteria） aerobic bacteria（好気性菌） とヒト細胞が無傷で済むことが選択毒性 selective toxicity 選択毒性（selective toxicity） selective toxicity（選択毒性） の正体である⁵。
• キノロン耐性はQRDRの染色体変異に加え、qnr・aac(6′)-Ib-cr・可動性排出ポンプ efflux pumps 排出ポンプ（efflux pumps） efflux pumps（排出ポンプ） によるプラスミド性耐性（PMQR）があり、後者は低度耐性を与えて高度耐性の選択を促す²。フルオロキノロンの適応制限は耐性ではなく安全性（腱・大動脈・神経）を理由とする³。
• リファンピシン耐性の95%は rpoB の81塩基対 base pairing 塩基対（base pairing） base pairing（塩基対） のRRDR内の変異であり、単一の点変異で耐性が完成する⁴。
• サルファ剤sulfonamidesサルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤）・トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） は葉酸合成経路 folate synthesis pathway 葉酸合成経路（folate synthesis pathway） folate synthesis pathway（葉酸合成経路） のDHPS・DHFRをそれぞれ阻害し、合剤はMRSAMRSA（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）やニューモシスチス肺炎 Pneumocystis pneumonia ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia） Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎） にも有効な広域抗菌薬 broad-spectrum antibiotics 広域抗菌薬（broad-spectrum antibiotics） broad-spectrum antibiotics（広域抗菌薬） となる。