Gynecology · 17

子宮頸癌の病因と前癌病変

Etiology and precancerous states of cervical cancer

前提：病態: パピローマウイルスとポリオーマウイルス（BK・JC）
前提：正常: 女性生殖：子宮頸部・腟・外陰部
疾患: 子宮頸癌

🧠 全体像：子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）の中心病態core pathology中心病態（core pathology）core pathology（中心病態）は、移行帯transformation zone (prostate: transition zone)移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯）における高リスクヒトパピローマウイルスhigh-risk HPV高リスクヒトパピローマウイルス（high-risk HPV）high-risk HPV（高リスクヒトパピローマウイルス）（high-risk human papillomavirus：hrHPV）の持続感染persistent infection持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染）である。感染の多くは消失するが、持続感染persistent infection持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染）からLSIL、HSIHeaviness of Smoking IndexHSI（Heaviness of Smoking Index）Heaviness of Smoking Index（HSI）L、浸潤癌へ進む経路を理解することが、ワクチン・検診・前癌治療cancer therapy癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療）を一本につなぐ。

子宮頸部の発生母地

外子宮口側oral side (proximal, toward the mouth)口側（oral side (proximal, toward the mouth)）oral side (proximal, toward the mouth)（口側）は扁平上皮、頸管側は腺上皮で覆われる。
両者が接する扁平円柱上皮境界squamocolumnar junction, SCJ扁平円柱上皮境界（squamocolumnar junction, SCJ）squamocolumnar junction, SCJ（扁平円柱上皮境界）周囲が移行帯transformation zone (prostate: transition zone)移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯）である。
移行帯transformation zone (prostate: transition zone)移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯）では扁平上皮化生squamous metaplasia扁平上皮化生（squamous metaplasia）squamous metaplasia（扁平上皮化生）が活発で、子宮頸部前癌病変precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変）・癌の大部分が発生する。
主な組織型は扁平上皮癌で、腺癌が続く。

病因：hrHPV持続感染

HPV感染human papillomavirus infectionHPV感染（human papillomavirus infection）human papillomavirus infection（HPV感染）そのものは一般的だが、発癌に重要なのは高リスク型high-risk HPV高リスク型（high-risk HPV）high-risk HPV（高リスク型）の持続感染persistent infection持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染）である。HPV 16・18が多くを占め、31、33、35、39、45、52、58なども発癌性を持つ。

flowchart TD
    A["hrHPVが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transformation zone (prostate: transition zone)'>移行帯</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal cells'>基底細胞</span>へ感染"] --> B["多くは免疫により自然排除"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='persistent infection'>持続感染</span>"]
    C --> D["ウイルスDNAの宿主ゲノムへの組込み"]
    D --> E["E6によるp53抑制・E7によるRb抑制"]
    E --> F["上皮成熟障害と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aberrant cell type'>異型細胞</span>増殖"]
    F --> G["HSIL"]
    G --> H["基底膜を越えて浸潤癌"]

進展を助ける因子

喫煙
免疫抑制、HIV感染
検診未受診
若年からの性的曝露や複数パートナーはHPV曝露機会と関連する
高経産、長期経口避妊薬使用などは交絡confounding交絡（confounding）confounding（交絡）を含む関連因子として報告される

💡 社会経済的背景Socio-economic Background社会経済的背景（Socio-economic Background）Socio-economic Background（社会経済的背景）や性行動を患者の責任として扱わず、ワクチン、検診アクセス、禁煙、免疫状態の管理という介入可能な要素へ結びつける。

HPV感染の臨床的な見え方

HPV感染human papillomavirus infectionHPV感染（human papillomavirus infection）human papillomavirus infection（HPV感染）は、学習上は次のように整理できる。

状態	検査・病変
潜伏感染	HPV核酸を検出しても細胞診・組織診histology組織診（histology）histology（組織診）に病変を認めない
不顕性感染subclinical infection不顕性感染（subclinical infection）subclinical infection（不顕性感染）	肉眼では分かりにくいが、細胞診・組織診histology組織診（histology）histology（組織診）で扁平上皮内病変を認める
顕性感染clinical infection顕性感染（clinical infection）clinical infection（顕性感染）	尖圭コンジローマcondyloma acuminatum尖圭コンジローマ（condyloma acuminatum）condyloma acuminatum（尖圭コンジローマ）、前癌病変precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変）、癌、再発性呼吸器乳頭腫症recurrent respiratory papillomatosis (RRP)再発性呼吸器乳頭腫症（recurrent respiratory papillomatosis (RRP)）recurrent respiratory papillomatosis (RRP)（再発性呼吸器乳頭腫症）などの臨床病変を形成する

低リスクHPVによる疣贅・呼吸器乳頭腫症papillomatosis乳頭腫症（papillomatosis）papillomatosis（乳頭腫症）と、高リスクHPVによる子宮頸部発癌を区別する。

子宮頸部上皮内病変

細胞診と組織診の対応

異型細胞aberrant cell type異型細胞（aberrant cell type）aberrant cell type（異型細胞）は上皮の下層から全層へ拡大し、基底膜を破ると浸潤癌になる。

細胞診	組織診histology組織診（histology）histology（組織診）	上皮内の広がり	主な意味
LSIL	CIN 1	下層約1/3	HPV産生性感染。自然退縮spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮）が多い
HSIHeaviness of Smoking IndexHSI（Heaviness of Smoking Index）Heaviness of Smoking Index（HSI）L	CIN 2	下層約2/3	真の前癌病変precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変）を含む
HSIHeaviness of Smoking IndexHSI（Heaviness of Smoking Index）Heaviness of Smoking Index（HSI）L	CIN 3	ほぼ全層、上皮内癌carcinoma in situ, CIS上皮内癌（carcinoma in situ, CIS）carcinoma in situ, CIS（上皮内癌）を含む	浸潤癌への進展リスクが高い
悪性細胞	浸潤癌	基底膜を越える	間質浸潤stromal invasion (tumor); interstitial infiltrate (inflammation)間質浸潤（stromal invasion (tumor); interstitial infiltrate (inflammation)）stromal invasion (tumor); interstitial infiltrate (inflammation)（間質浸潤）、転移能を獲得

細胞診結果と組織診histology組織診（histology）histology（組織診）断は同義ではない。LSIL・HSIHeaviness of Smoking IndexHSI（Heaviness of Smoking Index）Heaviness of Smoking Index（HSI）Lは細胞診/扁平上皮内病変の用語、CINは生検組織の異型度である。

ウイルス増殖と上皮像

LSILでは感染細胞が上皮表層へ成熟しながらウイルス粒子を産生し、コイロサイトーシスkoilocytosisコイロサイトーシス（koilocytosis）koilocytosis（コイロサイトーシス）がみられる。
HSIHeaviness of Smoking IndexHSI（Heaviness of Smoking Index）Heaviness of Smoking Index（HSI）Lでは高リスクHPVのE6/E7発現が持続し、表層へ向かう正常成熟が失われる。
基底膜より上に限局する間は上皮内病変で、基底膜を越えた時点で微小浸潤癌となる。

診断

CIN自体は通常無症状であり、HPV検査・細胞診の異常から発見される。
コルポスコピーcolposcopyコルポスコピー（colposcopy）colposcopy（コルポスコピー）で移行帯transformation zone (prostate: transition zone)移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯）を観察し、最も疑わしい部位を生検する。
細胞診、HPV型、年齢、過去の検査歴、免疫状態を統合したリスクベース管理を行う。

治療原則

病変	原則
CIN 1／LSIL相当	多くは自然退縮spontaneous regression自然退縮（spontaneous regression）spontaneous regression（自然退縮）するため、直ちに治療せず経過観察を基本とする
CIN 2	年齢、妊孕性希望、病変の可視性、持続期間により監視または治療を個別化
CIN 3／HSIHeaviness of Smoking IndexHSI（Heaviness of Smoking Index）Heaviness of Smoking Index（HSI）L	原則として治療。ループ式電気切除（loop electrosurgical excision procedure：LEEPloop electrosurgical excision procedureLEEP（loop electrosurgical excision procedure）loop electrosurgical excision procedure（LEEP）／LLETZ）や円錐切除conization (cone biopsy)円錐切除（conization (cone biopsy)）conization (cone biopsy)（円錐切除）で病理評価を得る
腺上皮内癌adenocarcinoma in situ, AIS腺上皮内癌（adenocarcinoma in situ, AIS）adenocarcinoma in situ, AIS（腺上皮内癌）	診断的切除で浸潤と断端を評価し、妊孕性希望を踏まえて追加治療

切除療法は組織が得られ、浸潤の除外と切除断端surgical margin切除断端（surgical margin）surgical margin（切除断端）評価ができる。
レーザー・冷凍凝固cryotherapy冷凍凝固（cryotherapy）cryotherapy（冷凍凝固）などの焼灼療法ablation焼灼療法（ablation）ablation（焼灼療法）は、病変全体と移行帯transformation zone (prostate: transition zone)移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯）が観察でき、浸潤・腺病変が疑われない選択例に限る。
妊娠中は不要な子宮頸管内掻爬endocervical curettage, ECC子宮頸管内掻爬（endocervical curettage, ECC）endocervical curettage, ECC（子宮頸管内掻爬）を避け、浸潤癌を疑わない限り前癌治療cancer therapy癌治療（cancer therapy）cancer therapy（癌治療）を産後へ延期する。

⚠️ 「HSIHeaviness of Smoking IndexHSI（Heaviness of Smoking Index）Heaviness of Smoking Index（HSI）Lの少なくとも35%が10年以内に浸潤癌」という旧来の固定値は、対象集団study population対象集団（study population）study population（対象集団）・病理定義・治療の有無で大きく変わる。CIN 3は未治療で長期進展リスクが高い一方、CIN 1は退縮しやすいという方向性を押さえる。

まとめ

hrHPVの一過性感染ではなく、移行帯transformation zone (prostate: transition zone)移行帯（transformation zone (prostate: transition zone)）transformation zone (prostate: transition zone)（移行帯）における持続感染persistent infection持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染）が子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）の必要因子である。
HPV DNA組込みとE6/E7による腫瘍抑制蛋白の阻害が、上皮成熟障害からHSIHeaviness of Smoking IndexHSI（Heaviness of Smoking Index）Heaviness of Smoking Index（HSI）L・浸潤癌へつながる。
LSIL/CIN 1は監視、HSIHeaviness of Smoking IndexHSI（Heaviness of Smoking Index）Heaviness of Smoking Index（HSI）L/CIN 3は治療が基本であり、細胞診・組織診histology組織診（histology）histology（組織診）・患者背景を統合して管理する。