パピローマウイルスとポリオーマウイルス（BK・JC）

🧠 HPVとBK/JCポリオーマウイルスpolyomavirusポリオーマウイルス（polyomavirus）polyomavirus（ポリオーマウイルス）は、同じ「環状二本鎖DNAcircular double-stranded DNA環状二本鎖DNA（circular double-stranded DNA）circular double-stranded DNA（環状二本鎖DNA）・裸・正20面体icosahedral正20面体（icosahedral）icosahedral（正20面体）」という最小構成を持ちながら（かつて同じPapovaviridae科にまとめられていた縁戚関係）、感染後の“物語”は正反対に分岐する。 HPVは表皮の基底層に居座り、E6/E7という2つのウイルス性発がんタンパクでp53とRbという細胞周期の2大ブレーキを同時に外し、疣贅から発がんへ向かう「上皮に住み着く物語」。一方BK/JCは腎臓・中枢神経に潜伏し、免疫が健常な間は完全に沈黙し、免疫が落ちた瞬間だけ牙を剥く「潜伏・再活性化の物語」——同じ設計図でも「常に居座って形質転換を狙うか」「免疫不全の隙だけを突くか」で運命が分かれる。

HPV：構造・分類

HPV：伝播・病原機序

• 直接接触、性的接触——分娩時に産道を介して児に感染することもある

• 皮膚・粘膜の基底細胞層basal cell layer基底細胞層（basal cell layer）basal cell layer（基底細胞層）に感染し、細胞が表層へ成熟するのに伴ってウイルスも成熟する

• ウイルスは基底層に持続的に潜伏し、免疫系から隠れ続ける

💡 基底層に隠れることが、慢性・再発性の病変の理由になる。 HPVは分化の終わった表層細胞ではなく、増殖能proliferation増殖能（proliferation）proliferation（増殖能）を持つ基底層の細胞に感染して居座るため、免疫が病変を完全に排除しにくく、疣贅の再発や持続感染persistent infection持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染）が起こりやすい。

HPV：低リスク群パピローマウイルス

低リスク群の代表血清型はHPV 1〜4、HPV 6・11を参照。

HPV：高リスク群パピローマウイルス

• 血清型16・18・31・33（高リスク群）は、子宮頸部（CIN＝子宮頸部上皮内腫瘍cervical intraepithelial neoplasia (CIN)子宮頸部上皮内腫瘍（cervical intraepithelial neoplasia (CIN)）cervical intraepithelial neoplasia (CIN)（子宮頸部上皮内腫瘍）, cervical intraepithelial neoplasia）・外陰部vulva外陰部（vulva）vulva（外陰部）・腟・陰茎・肛門・口腔・咽頭に前癌病変precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変）を形成する

• いずれも細胞異形成dysplasia細胞異形成（dysplasia）dysplasia（細胞異形成）を伴い、癌へ進展しうる

• 免疫抑制状態ではHPV関連癌のリスクが上昇し、AIDS指標疾患の一つに数えられる

高リスク群の代表血清型はHPV 16・18・31・33を参照。

⭐ 発がん機序：E6とE7という2つのウイルスタンパク。 HPVはE6・E7というタンパクを産生し、これが発がんリスクを高める。

• E6：腫瘍抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）p53を阻害する（G1期G1 phaseG1期（G1 phase）G1 phase（G1期）からS期への移行を止める働きを妨げる）
• E7：腫瘍抑制因子repressor抑制因子（repressor）repressor（抑制因子）Rb（網膜芽細胞腫タンパクretinoblastoma protein網膜芽細胞腫タンパク（retinoblastoma protein）retinoblastoma protein（網膜芽細胞腫タンパク）, Retinoblastoma protein）を阻害する

ウイルス発がんの一般原則general principles一般原則（general principles）general principles（一般原則）は3/5を参照。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='human papillomavirus infection'>HPV感染</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal cell layer'>基底細胞層</span>）"] --> B["基底層に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='persistent infection'>持続感染</span><br>免疫から隠れる"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-risk HPV'>低リスク型</span><br>（1-4, 6, 11）"]
  B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-risk HPV'>高リスク型</span><br>（16, 18, 31, 33）"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperkeratosis'>過角化</span>→疣贅・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condyloma acuminatum'>尖圭コンジローマ</span>"]
  D --> F["E6がp53を阻害<br>E7がRbを阻害"]
  F --> G["細胞周期の制御喪失"]
  G --> H["異形成→癌化"]

HPV：診断

HPV：治療・予防

• 疣贅：凍結療法cryotherapy凍結療法（cryotherapy）cryotherapy（凍結療法）、電気焼灼ablation焼灼（ablation）ablation（焼灼）、化学的手段（サリチル酸salicylic acidサリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸））

• 性器疣贅：イミキモドimiquimodイミキモド（imiquimod）imiquimod（イミキモド）——炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）を誘導する

• 尖圭コンジローマcondyloma acuminatum尖圭コンジローマ（condyloma acuminatum）condyloma acuminatum（尖圭コンジローマ）：インターフェロンアルファinterferon-alphaインターフェロンアルファ（interferon-alpha）interferon-alpha（インターフェロンアルファ）——アルファインターフェロンalfa-interferonアルファインターフェロン（alfa-interferon）alfa-interferon（アルファインターフェロン）

• アシクロビルを含む同系統薬——DNAポリメラーゼを阻害する

• シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）——乳頭腫症papillomatosis乳頭腫症（papillomatosis）papillomatosis（乳頭腫症）に対する選択肢として試験段階

• 予防： HPV外殻タンパクcoat protein外殻タンパク（coat protein）coat protein（外殻タンパク）からなる不活化サブユニットの組換えVLPワクチン。血清型6・11・16・18に対する“ガーダシルGardasilガーダシル（Gardasil）Gardasil（ガーダシル）”、9血清型（31・33を含む）に対する“ガーダシルGardasilガーダシル（Gardasil）Gardasil（ガーダシル）9（Gardasil 9）”がある——義務・任意接種facultative任意接種（facultative）facultative（任意接種）としての位置づけは3/9・3/10を参照

BK・JCポリオーマウイルス：構造・分類

BK・JC：伝播・病原機序

• 飛沫respiratory droplets飛沫（respiratory droplets）respiratory droplets（飛沫）感染（唾液を介し、水を汚染することもある）

• 扁桃・リンパ球に感染 → ウイルス血症により腎臓へ拡散 → 二次ウイルス血症secondary viremia二次ウイルス血症（secondary viremia）secondary viremia（二次ウイルス血症）を経て、免疫が健常なら潜伏、免疫不全なら再活性化する

  • JCウイルス：腎臓・B細胞・単球に潜伏感染を確立——JC virus
  • BKウイルスBK virusBKウイルス（BK virus）BK virus（BKウイルス）：腎臓のみに潜伏感染を確立——BK virus

flowchart TD
  A["BK/JCウイルス吸入<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='respiratory droplets'>飛沫</span>・唾液）"] --> B["扁桃・リンパ球に感染"]
  B --> C["ウイルス血症→腎臓へ拡散"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary viremia'>二次ウイルス血症</span>"]
  D --> E{"宿主の免疫状態"}
  E -->|"免疫健常"| F["潜伏感染のまま静止<br>（腎臓、JCはB細胞・単球にも）"]
  E -->|"免疫不全"| G["再活性化"]
  G --> H["JC：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oligodendrocyte'>乏突起膠細胞</span>感染→PML"]
  G --> I["BK：腎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hemorrhagic cystitis'>出血性膀胱炎</span>"]

臨床像

進行性多巣性白質脳症——JCウイルス

• 乏突起膠細胞oligodendrocyte乏突起膠細胞（oligodendrocyte）oligodendrocyte（乏突起膠細胞）に感染し、中枢神経系全体に脱髄を起こす

• 主に免疫不全患者に発症する

• 白質に造影効果contrast enhancement造影効果（contrast enhancement）contrast enhancement（造影効果）を伴わない多巣性病変を来す（トキソプラズマToxoplasmaトキソプラズマ（Toxoplasma）Toxoplasma（トキソプラズマ）による造影効果contrast enhancement造影効果（contrast enhancement）contrast enhancement（造影効果）を伴う病変とは対照的）

• 神経症状：構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）・視覚障害visual disturbance視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害）・協調運動障害incoordination協調運動障害（incoordination）incoordination（協調運動障害）が出現し、その後四肢麻痺quadriplegia四肢麻痺（quadriplegia）quadriplegia（四肢麻痺）に進行、最終的に死亡しうる

BKウイルスによる腎症

• 腎臓の潜伏感染の再活性化による

• 特に腎移植・多臓器移植患者、免疫不全患者に発症する

• 尿管狭窄ureteral stricture尿管狭窄（ureteral stricture）ureteral stricture（尿管狭窄）・間質性腎炎を伴う

出血性膀胱炎——BKウイルス

• 特に骨髄移植Bone-marrow transplantation骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植）患者に発症する

• 血尿を呈する

• アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス）による急性出血性膀胱炎acute hemorrhagic cystitis急性出血性膀胱炎（acute hemorrhagic cystitis）acute hemorrhagic cystitis（急性出血性膀胱炎）（血清型11・21、5〜15歳の男児に好発）とは対象患者層が異なる点で鑑別する

診断

• 血清学： ELISA

• PCR（CSF＝脳脊髄液, cerebrospinal fluid）： ウイルスDNAの増幅検出（PMLの診断に用いる）

• MRI（磁気共鳴画像magnetic resonance imaging, MRI磁気共鳴画像（magnetic resonance imaging, MRI）magnetic resonance imaging, MRI（磁気共鳴画像）, magnetic resonance imaging）／CT（コンピュータ断層撮影, computed tomography）： 白質病変white matter lesion白質病変（white matter lesion）white matter lesion（白質病変）の描出

治療

• 支持療法のみ——有効な特異的抗ウイルス薬はない

💡 免疫不全が背景にある病態（PML・BK腎症BK virus nephropathy, BKVNBK腎症（BK virus nephropathy, BKVN）BK virus nephropathy, BKVN（BK腎症））では、可能な限り免疫抑制の軽減が治療の中心となる——特異的な抗ウイルス薬が存在しないため、根本原因である免疫状態の是正が最も現実的な介入になる。

まとめ

• HPVとBK/JCポリオーマウイルスpolyomavirusポリオーマウイルス（polyomavirus）polyomavirus（ポリオーマウイルス）はいずれも環状dsDNA・裸・正20面体icosahedral正20面体（icosahedral）icosahedral（正20面体）という共通構造を持つが、HPVは上皮基底層への持続感染persistent infection持続感染（persistent infection）persistent infection（持続感染）と発がん、BK/JCは腎臓・中枢神経への潜伏と免疫不全時の再活性化という対照的な病態を示す。

• HPVは低リスク群（1〜4：皮膚疣贅cutaneous warts皮膚疣贅（cutaneous warts）cutaneous warts（皮膚疣贅）、6・11：尖圭コンジローマcondyloma acuminatum尖圭コンジローマ（condyloma acuminatum）condyloma acuminatum（尖圭コンジローマ）・喉頭乳頭腫症laryngeal papillomatosis喉頭乳頭腫症（laryngeal papillomatosis）laryngeal papillomatosis（喉頭乳頭腫症））と高リスク群（16・18・31・33：前癌病変precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変）→癌）に分かれ、高リスク群はE6（p53阻害）・E7（Rb阻害）により発がんする。

• HPVの診断はPap smearのコイロサイトkoilocyteコイロサイト（koilocyte）koilocyte（コイロサイト）とPCR、予防はガーダシルGardasilガーダシル（Gardasil）Gardasil（ガーダシル）／ガーダシルGardasilガーダシル（Gardasil）Gardasil（ガーダシル）9（VLPワクチン）。

• JCウイルスは腎臓・B細胞・単球に潜伏し、免疫不全時に乏突起膠細胞oligodendrocyte乏突起膠細胞（oligodendrocyte）oligodendrocyte（乏突起膠細胞）を破壊してPML（脱髄・造影効果contrast enhancement造影効果（contrast enhancement）contrast enhancement（造影効果）を伴わない白質病変white matter lesion白質病変（white matter lesion）white matter lesion（白質病変））を起こす。

• BKウイルスBK virusBKウイルス（BK virus）BK virus（BKウイルス）は腎臓のみに潜伏し、移植患者で腎症（尿管狭窄ureteral stricture尿管狭窄（ureteral stricture）ureteral stricture（尿管狭窄）・間質性腎炎）や出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）（骨髄移植Bone-marrow transplantation骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植）患者）を起こす——アデノウイルスAdenovirusアデノウイルス（Adenovirus）Adenovirus（アデノウイルス）性出血性膀胱炎hemorrhagic cystitis出血性膀胱炎（hemorrhagic cystitis）hemorrhagic cystitis（出血性膀胱炎）とは対象患者層で鑑別する。

• BK/JC感染の治療は支持療法のみで、免疫抑制の軽減が現実的な介入の中心となる。