中咽頭悪性腫瘍におけるヒトパピローマウイルスの役割

🧠 全体像：ヒトパピローマウイルス関連中咽頭癌oropharyngeal cancer中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌）は、扁桃・舌根のリンパ上皮から発生し、原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）が小さくても嚢胞性頸部リンパ節転移で発見されることがある。p16タンパクp16 proteinp16タンパク（p16 protein）p16 protein（p16タンパク）（p16）/ヒトパピローマウイルス状態は病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）と予後に関わるが、両者は完全には一致せず、治療の安易な縮小を意味しない。¹

ヒトパピローマウイルス型と病変

中咽頭癌oropharyngeal cancer中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌）ではヒトパピローマウイルス16型が最も重要で、ヒトパピローマウイルス18などは少数である。ヒトパピローマウイルス関連性は口蓋扁桃palatine tonsil口蓋扁桃（palatine tonsil）palatine tonsil（口蓋扁桃）・舌根扁桃を含む中咽頭扁平上皮癌oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)中咽頭扁平上皮癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)）oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)（中咽頭扁平上皮癌）で特に確立しているが、口腔癌oral cavity cancer口腔癌（oral cavity cancer）oral cavity cancer（口腔癌）や喉頭癌laryngeal cancer喉頭癌（laryngeal cancer）laryngeal cancer（喉頭癌）でもヒトパピローマウイルスが検出される例はあり、同じp16タンパクp16 proteinp16タンパク（p16 protein）p16 protein（p16タンパク）（p16）の解釈をそのまま適用しない。²³

発癌機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HPV'>高リスクヒトパピローマウイルス</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tonsillar crypt epithelium'>扁桃陰窩上皮</span>へ感染"] --> B["ウイルス蛋白E6・E7発現"]
    B --> C["E6が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='p53 pathway'>p53経路</span>を抑制"]
    B --> D["E7が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='retinoblastoma pathway'>Rb経路</span>を抑制"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='p16 protein'>p16タンパク</span>（p16）<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overexpression'>過剰発現</span>"]
    C --> F["細胞周期制御・DNA損傷応答の破綻"]
    E --> F
    F --> G["扁平上皮癌"]

臨床像

• 口蓋扁桃palatine tonsil口蓋扁桃（palatine tonsil）palatine tonsil（口蓋扁桃）、舌根が好発部位である。
• 頸部リンパ節腫瘤、片側扁桃腫大、咽頭違和感、嚥下痛odynophagia嚥下痛（odynophagia）odynophagia（嚥下痛）、関連耳痛referred otalgia関連耳痛（referred otalgia）referred otalgia（関連耳痛）を呈する。
• 若年・非喫煙者にも生じるが、年齢や喫煙歴だけでヒトパピローマウイルス状態を推定しない。
• 小さな原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）に比して大きな、しばしば嚢胞性の頸部リンパ節転移を伴う。

診断

1. 口腔・中咽頭oropharynx中咽頭（oropharynx）oropharynx（中咽頭）、鼻咽腔nasopharynx鼻咽腔（nasopharynx）nasopharynx（鼻咽腔）・喉頭を含む内視鏡診察と頸部触診。
2. 頸部リンパ節は穿刺吸引細胞診fine-needle aspiration cytology (FNAC)穿刺吸引細胞診（fine-needle aspiration cytology (FNAC)）fine-needle aspiration cytology (FNAC)（穿刺吸引細胞診）/コア生検trephine biopsyコア生検（trephine biopsy）trephine biopsy（コア生検）、原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）は生検で扁平上皮癌を確認する。
3. 造影コンピュータ断層撮影（CT）/磁気共鳴画像magnetic resonance imaging, MRI磁気共鳴画像（magnetic resonance imaging, MRI）magnetic resonance imaging, MRI（磁気共鳴画像）、必要に応じ陽電子放出断層撮影positron emission tomography (PET)陽電子放出断層撮影（positron emission tomography (PET)）positron emission tomography (PET)（陽電子放出断層撮影）/コンピュータ断層撮影で原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）・リンパ節・遠隔転移を評価する。
4. 中咽頭扁平上皮癌oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)中咽頭扁平上皮癌（oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)）oropharyngeal squamous cell carcinoma (SCC)（中咽頭扁平上皮癌）ではp16タンパクp16 proteinp16タンパク（p16 protein）p16 protein（p16タンパク）（p16）免疫染色をサロゲートとして評価し、状況によりヒトパピローマウイルス DNA/RNA（DNA/RNA）検査を追加する。

p16タンパクp16 proteinp16タンパク（p16 protein）p16 protein（p16タンパク）（p16）陽性はヒトパピローマウイルス駆動性を強く示唆するが完全に同義ではなく、不一致例では予後の解釈も異なる。治療縮小を検討する臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）など、正確な原因判定が必要な場面ではヒトパピローマウイルス DNA/RNA（DNA/RNA）検査を追加する。中咽頭oropharynx中咽頭（oropharynx）oropharynx（中咽頭）p16タンパクp16 proteinp16タンパク（p16 protein）p16 protein（p16タンパク）（p16）陽性扁平上皮癌は米国がん合同委員会American Joint Committee on Cancer (AJCC)米国がん合同委員会（American Joint Committee on Cancer (AJCC)）American Joint Committee on Cancer (AJCC)（米国がん合同委員会）で別の病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）を用いる。¹

治療

早期は経口的手術transoral surgery経口的手術（transoral surgery）transoral surgery（経口的手術） ± 頸部郭清neck dissection頸部郭清（neck dissection）neck dissection（頸部郭清）または放射線療法、局所進行は手術後の病理リスクに応じた補助療法adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy）adjuvant therapy（補助療法）、または同時化学放射線療法concurrent chemoradiotherapy, CRT同時化学放射線療法（concurrent chemoradiotherapy, CRT）concurrent chemoradiotherapy, CRT（同時化学放射線療法）が選択肢となる。再発・転移では免疫療法を含む全身療法systemic therapy全身療法（systemic therapy）systemic therapy（全身療法）を検討する。

ヒトパピローマウイルス陽性は一般に良好な治療反応・予後と関連し、p16タンパクp16 proteinp16タンパク（p16 protein）p16 protein（p16タンパク）（p16）に基づく病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）は主に予後層別化に用いる。標準治療の減量は臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）や十分な根拠のあるプロトコル外で自動的に行わず、喫煙歴、腫瘍量tumor burden腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量）、リンパ節、機能予測を多職種で統合する。¹

予防

9価ヒトパピローマウイルスワクチンは6、11、16、18、31、33、45、52、58型を対象とし、原因型への感染を予防することでヒトパピローマウイルス関連中咽頭癌oropharyngeal cancer中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌）を含む複数の癌を減らすことが期待される。曝露前接種pre-exposure prophylaxis (vaccination)曝露前接種（pre-exposure prophylaxis (vaccination)）pre-exposure prophylaxis (vaccination)（曝露前接種）が最も有効で、接種年齢・回数は地域の予防接種Vaccination予防接種（Vaccination）Vaccination（予防接種）指針に従う。²

まとめ

• ヒトパピローマウイルス関連中咽頭癌oropharyngeal cancer中咽頭癌（oropharyngeal cancer）oropharyngeal cancer（中咽頭癌）の中心はヒトパピローマウイルス16型、好発部位は口蓋扁桃palatine tonsil口蓋扁桃（palatine tonsil）palatine tonsil（口蓋扁桃）・舌根である。
• E6→p53、E7→Rb抑制とp16タンパクp16 proteinp16タンパク（p16 protein）p16 protein（p16タンパク）（p16）過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）を結び付ける。
• p16タンパクp16 proteinp16タンパク（p16 protein）p16 protein（p16タンパク）（p16）陽性は病期・予後に重要だが、治療を自動的に弱める根拠にはしない。