悪性形質転換。ウイルス発がんと腫瘍ウイルス（例）

🧠 ウイルスが細胞をがん化させる道筋は2つしかない——がん遺伝子を「起こす」か、がん抑制遺伝子を「壊す」かのどちらか、あるいは両方である。 DNA型腫瘍ウイルス（EBV・HHV8・HPV・ポリオーマウイルスpolyomavirusポリオーマウイルス（polyomavirus）polyomavirus（ポリオーマウイルス）・ポックスウイルスpoxvirusポックスウイルス（poxvirus）poxvirus（ポックスウイルス）・HBV）とRNA型腫瘍ウイルス（HCV・HTLV）の顔ぶれは多いが、どのウイルスも最終的には p53・Rb 経路の破綻とアポトーシス阻害という同じ最終共通路final common pathway最終共通路（final common pathway）final common pathway（最終共通路）に合流し、細胞を「老化しない・増殖が止まらない」状態に変える。

ウイルス発がんの機序

一部のDNAウイルスとレトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルスは、感染により細胞の制御されない増殖を刺激し、細胞の形質転換や不死化immortalization不死化（immortalization）immortalization（不死化）を引き起こしうる。

形質転換した細胞の特徴

• 老化を伴わない増殖
• 細胞の形態・代謝の変化
• 増殖速度の増加

腫瘍ウイルスの一般的な作用機序

1. 細胞がん遺伝子の活性化

2. がん抑制遺伝子の不活化

   → 制御されない細胞増殖

腫瘍ウイルスに共通する性質:

• ゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）の誘導
• 宿主細胞の変異率の増加
• p53およびRb（網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）、retinoblastoma）がん抑制経路を撹乱するがんタンパク質の産生
• アポトーシスシグナルの阻害 → 細胞増殖の持続

flowchart TD
    A["腫瘍ウイルス感染<br>Oncogenic virus infection"] --> B["細胞がん遺伝子の活性化<br>Proto-oncogene activation"]
    A --> C["がん抑制遺伝子の不活化<br>p53 / Rb pathway disruption"]
    A --> D["アポトーシスの阻害<br>Inhibition of apoptosis"]
    B --> E["制御されない細胞増殖<br>Uncontrolled proliferation"]
    C --> E
    D --> E
    E --> F["悪性形質転換<br>Malignant transformation"]

腫瘍ウイルスの分類

DNAウイルス

RNAウイルス

ウイルス別の詳細

Epstein-Barrウイルス

• B細胞に潜伏感染し、B細胞リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）を引き起こす。

  • ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫）
  • バーキットリンパ腫Burkitt lymphomaバーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫）
  • びまん性大細胞型B細胞リンパ腫diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)）diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）
  • 形質芽球性リンパ腫plasmablastic lymphoma, PBL形質芽球性リンパ腫（plasmablastic lymphoma, PBL）plasmablastic lymphoma, PBL（形質芽球性リンパ腫）（まれ）
  • 原発性滲出液リンパ腫primary effusion lymphoma, PEL原発性滲出液リンパ腫（primary effusion lymphoma, PEL）primary effusion lymphoma, PEL（原発性滲出液リンパ腫）（まれ）

• 非B細胞性腫瘍も引き起こす。

  • T細胞またはNK細胞の悪性リンパ腫malignant lymphoma悪性リンパ腫（malignant lymphoma）malignant lymphoma（悪性リンパ腫）
  • 上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌）
  • 上皮由来の胃癌——頻度が高い
  • 平滑筋肉腫leiomyosarcoma平滑筋肉腫（leiomyosarcoma）leiomyosarcoma（平滑筋肉腫）（まれ）

カポジ肉腫ウイルス

• 皮膚に好発する血管増殖性疾患Proliferative Diseases増殖性疾患（Proliferative Diseases）Proliferative Diseases（増殖性疾患）。
• HIV陽性患者で悪性化する。
• 1872年、カポジ・モール（Kaposi Mór）により初めて記載された疾患。
• 検査：腫瘍組織またはリンパ球からのウイルスDNA・抗原検出
• 治療：外科的切除、液体窒素、放射線治療

ヒトパピローマウイルス

• 100種類以上の型が存在し、PCRで型同定が可能。

• がんタンパク質はE6・E7。

関連疾患：

• 子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）、肛門性器癌Anogenital cancer肛門性器癌（Anogenital cancer）Anogenital cancer（肛門性器癌）、喉頭癌laryngeal cancer喉頭癌（laryngeal cancer）laryngeal cancer（喉頭癌）、舌根部癌——HPV16・18型が全体の70%を占める
• 尖圭コンジローマcondyloma acuminatum尖圭コンジローマ（condyloma acuminatum）condyloma acuminatum（尖圭コンジローマ）：良性の肛門性器疣贅
• LSIL（low-grade squamous intraepithelial lesion、低異型度low-grade低異型度（low-grade）low-grade（低異型度）扁平上皮内病変）
• 疣贅状表皮異形成症epidermodysplasia verruciformis疣贅状表皮異形成症（epidermodysplasia verruciformis）epidermodysplasia verruciformis（疣贅状表皮異形成症）：皮膚の扁平上皮癌へ進展しうる

ポックスウイルス：伝染性軟属腫ウイルス

• 伝播：皮膚の微小外傷を介した直接接触、または性的接触
• プールでの感染がよくみられる（water warts、水いぼ）
• 良性、真珠様、直径2〜5 mmの硬い結節で、半固形の内容物を含む（全身どこにでも生じうる）
• 治療：ヨード、凍結療法cryotherapy凍結療法（cryotherapy）cryotherapy（凍結療法）

B型肝炎ウイルス

• ヘパドナウイルス科Hepadnaviridaeヘパドナウイルス科（Hepadnaviridae）Hepadnaviridae（ヘパドナウイルス科）科；エンベロープを持ち正20面体icosahedral正20面体（icosahedral）icosahedral（正20面体）、部分的二本鎖DNA
• 非経口感染parenteral transmission非経口感染（parenteral transmission）parenteral transmission（非経口感染）
• 潜伏期45〜150日
• 肝細胞癌HCC肝細胞癌（HCC）HCC（肝細胞癌）は、長期の慢性活動性肝炎・肝硬変を経て発症しうる

C型肝炎ウイルス

• フラビウイルス科Flaviviridaeフラビウイルス科（Flaviviridae）Flaviviridae（フラビウイルス科）科、Hepacivirus属
• （+）一本鎖RNAsingle-stranded RNA一本鎖RNA（single-stranded RNA）single-stranded RNA（一本鎖RNA）、正20面体icosahedral正20面体（icosahedral）icosahedral（正20面体）、エンベロープあり
• 非経口感染parenteral transmission非経口感染（parenteral transmission）parenteral transmission（非経口感染）、潜伏期14〜180日
• 長期感染は肝細胞癌HCC肝細胞癌（HCC）HCC（肝細胞癌）につながりうる
• 検査：血中の抗体またはHCV RNA
• 治療：2014年以降のIFN-free DAA（direct-acting antiviral、直接作用型抗ウイルス薬direct acting antivirals, DAAs直接作用型抗ウイルス薬（direct acting antivirals, DAAs）direct acting antivirals, DAAs（直接作用型抗ウイルス薬））により、ほぼ完全な治癒が可能
• 予防：輸血用血液のスクリーニング。ワクチンはない

HTLV-1

• 主な腫瘍性疾患は成人T細胞急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）

• 伝播経路はHIVと同様

• 潜伏期は非常に長い（約30年）

• 感染者の1〜5%がATLLを発症し、それ以外は無症候性

• 悪性T ヘルパー細胞：「フラワー細胞flower cellsフラワー細胞（flower cells）flower cells（フラワー細胞）」と呼ばれる特徴的な形態を示す

• 皮膚病変、肝脾腫、続発性感染症を特徴とする

• 診断が確定すると、治療にもかかわらず1年以内に致死的

  • 診断：血液の顕微鏡検査microscopy顕微鏡検査（microscopy）microscopy（顕微鏡検査）、ELISA、RT-PCR
  • 治療：骨髄移植Bone-marrow transplantation骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植）
  • 予防：献血blood donation献血（blood donation）blood donation（献血）血液のスクリーニング

⚠️ ATLLは「診断確定後1年以内に致死的」という、この分野でもとりわけ予後の悪いウイルス関連腫瘍。 潜伏期30年という長さとのコントラストcontrastコントラスト（contrast）contrast（コントラスト）で記憶する。

まとめ

• ウイルス発がんは、がん遺伝子の活性化とがん抑制遺伝子（p53・Rb経路retinoblastoma pathwayRb経路（retinoblastoma pathway）retinoblastoma pathway（Rb経路））の不活化、およびアポトーシス阻害という共通経路common pathway共通経路（common pathway）common pathway（共通経路）で制御されない細胞増殖を引き起こす。
• DNA型腫瘍ウイルスにはヘルペスウイルス科Herpesviridaeヘルペスウイルス科（Herpesviridae）Herpesviridae（ヘルペスウイルス科）（EBV、HHV-8）、Papillomaviridae（HPV）、ポリオーマウイルス科Polyomaviridaeポリオーマウイルス科（Polyomaviridae）Polyomaviridae（ポリオーマウイルス科）、ポックスウイルス科Poxviridaeポックスウイルス科（Poxviridae）Poxviridae（ポックスウイルス科）、ヘパドナウイルス科HBVヘパドナウイルス科（HBV）HBV（ヘパドナウイルス科）が含まれる。
• RNA型腫瘍ウイルスにはフラビウイルス科HCVフラビウイルス科（HCV）HCV（フラビウイルス科）とRetroviridae（HTLV）が含まれ、いずれも肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）または白血病・肉腫と関連する。
• EBVはB細胞リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseasesリンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患）（バーキットリンパ腫Burkitt lymphomaバーキットリンパ腫（Burkitt lymphoma）Burkitt lymphoma（バーキットリンパ腫）など）に加え、上咽頭癌nasopharyngeal carcinoma上咽頭癌（nasopharyngeal carcinoma）nasopharyngeal carcinoma（上咽頭癌）・胃癌など上皮性腫瘍も引き起こす。
• HPVはE6・E7がんタンパク質を介して子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）などを起こし、高リスク型high-risk HPV高リスク型（high-risk HPV）high-risk HPV（高リスク型）（特に16・18型）が症例の大半を占める。
• HTLV-1によるATLLは潜伏期約30年ののち発症すれば1年以内に致死的という、きわめて特徴的な臨床経過をとる。