フィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍

🧠 全体像：Philadelphia染色体陰性骨髄増殖性腫瘍myeloproliferative neoplasm, MPN骨髄増殖性腫瘍（myeloproliferative neoplasm, MPN）myeloproliferative neoplasm, MPN（骨髄増殖性腫瘍）は、真性赤血球増加症polycythemia vera, PV真性赤血球増加症（polycythemia vera, PV）polycythemia vera, PV（真性赤血球増加症）、本態性血小板血症essential thrombocythemia, ET本態性血小板血症（essential thrombocythemia, ET）essential thrombocythemia, ET（本態性血小板血症）、原発性骨髄線維症primary myelofibrosis, PMF原発性骨髄線維症（primary myelofibrosis, PMF）primary myelofibrosis, PMF（原発性骨髄線維症）を中心とするクローン性造血clonal hematopoiesisクローン性造血（clonal hematopoiesis）clonal hematopoiesis（クローン性造血）幹細胞疾患である。JAK-STAT経路の恒常的活性化constitutive activation恒常的活性化（constitutive activation）constitutive activation（恒常的活性化）を共有し、血栓・出血、脾腫・全身症状、骨髄線維化myelofibrosis骨髄線維化（myelofibrosis）myelofibrosis（骨髄線維化）、AMLへの移行が重要となる。

疾患の全体像

flowchart TD
    A["造血幹細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='driver mutation'>ドライバー変異</span>"] --> B["JAK-STAT経路の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythroid lineage'>赤芽球系</span>優位：PV"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocytic'>巨核球系</span>優位：ET"]
    B --> E["異型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='megakaryocyte'>巨核球</span>・サイトカイン：PMF"]
    C --> F["血栓・出血"]
    D --> F
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myelofibrosis'>骨髄線維化</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extramedullary hematopoiesis'>髄外造血</span>・脾腫"]
    C --> H["二次性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Myelofibrosis'>骨髄線維症</span>またはAMLへ進展し得る"]
    D --> H
    E --> H

真性赤血球増加症（PV）

診断の要素

• Hb：男性16.5 g/dL超、女性16.0 g/dL超、またはHt：男性49%超、女性48%超
• 年齢に比して過形成の骨髄と、赤芽球・顆粒球・巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）の3系統増殖
• JAK2 V617FまたはJAK2エクソン12（exon 12）変異
• 血清エリスロポエチンerythropoietin, EPOエリスロポエチン（erythropoietin, EPO）erythropoietin, EPO（エリスロポエチン）低値は補助的所見

脱水、低酸素、喫煙、睡眠時無呼吸、EPO産生腫瘍などによる二次性赤血球増加polycythemia赤血球増加（polycythemia）polycythemia（赤血球増加）を除外する。鉄欠乏でHb/Ht上昇が目立たない隠れたPV（masked PV）にも注意する。

症候と治療

• 頭痛、めまい、視覚症状、赤ら顔、肢端紅痛erythromelalgia肢端紅痛（erythromelalgia）erythromelalgia（肢端紅痛）、入浴後そう痒aquagenic pruritus入浴後そう痒（aquagenic pruritus）aquagenic pruritus（入浴後そう痒）
• 動脈・静脈血栓。内臓静脈血栓では潜在性latent潜在性（latent）latent（潜在性）MPNを考える
• 脾腫、高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）、出血

全例で禁忌がなければ低用量アスピリンlow-dose aspirin低用量アスピリン（low-dose aspirin）low-dose aspirin（低用量アスピリン）と瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）を行い、Ht 45%未満を目標とする。60歳超または血栓症既往は高リスクの基本因子で、ヒドロキシウレアhydroxyureaヒドロキシウレア（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシウレア）またはインターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）などの細胞減量療法cytoreductive therapy細胞減量療法（cytoreductive therapy）cytoreductive therapy（細胞減量療法）を検討する。瀉血phlebotomy瀉血（phlebotomy）phlebotomy（瀉血）不耐、進行性白血球/血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）、症候性脾腫なども治療強化の判断材料となる。

本態性血小板血症（ET）

診断の要素

• 持続する血小板45万/μL以上
• 骨髄で成熟した大型巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）が増加し、PVや前線維化期fibrotic phase線維化期（fibrotic phase）fibrotic phase（線維化期）PMFの形態を満たさない
• BCR::ABL1陽性CML、反応性血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）、他の骨髄系腫瘍myeloid neoplasm骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm）myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍）を除外
• JAK2、CALRcalreticulin geneCALR（calreticulin gene）calreticulin gene（CALR）、MPLMPL geneMPL（MPL gene）MPL gene（MPL）変異または他のクローン性所見

リスクと治療

血栓リスクthrombotic risk血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク）は年齢、血栓症既往、JAK2変異、心血管リスクなどで層別化する。微小循環症状microcirculatory symptoms微小循環症状（microcirculatory symptoms）microcirculatory symptoms（微小循環症状）や血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）には低用量アスピリンlow-dose aspirin低用量アスピリン（low-dose aspirin）low-dose aspirin（低用量アスピリン）を用いるが、全例に自動的に投与するわけではない。極端な血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）では後天性von Willebrand症候群による出血を評価し、アスピリンが危険な場合がある。高リスク例ではヒドロキシウレアhydroxyureaヒドロキシウレア（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシウレア）またはインターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）などで細胞減量する。

原発性骨髄線維症

病態と診断

異型巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）が産生するサイトカインにより骨髄線維化myelofibrosis骨髄線維化（myelofibrosis）myelofibrosis（骨髄線維化）が進み、髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血）によって脾・肝が腫大する。

• 貧血、涙滴赤血球dacrocytes涙滴赤血球（dacrocytes）dacrocytes（涙滴赤血球）、白赤芽球症leukoerythroblastosis白赤芽球症（leukoerythroblastosis）leukoerythroblastosis（白赤芽球症）、LDH上昇
• 巨大脾massive splenomegaly巨大脾（massive splenomegaly）massive splenomegaly（巨大脾）腫、早期満腹early satiety早期満腹（early satiety）early satiety（早期満腹）、体重減少、寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）、発熱、骨痛bone pain骨痛（bone pain）bone pain（骨痛）
• 骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検）で特徴的な巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）異型と、病期に応じた線維化
• JAK2、CALRcalreticulin geneCALR（calreticulin gene）calreticulin gene（CALR）、MPLMPL geneMPL（MPL gene）MPL gene（MPL）などのクローン性変異

前線維化期fibrotic phase線維化期（fibrotic phase）fibrotic phase（線維化期）PMFはETに似た血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）を示すが、巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）形態と骨髄細胞密度が異なり、区別が予後上重要である。

治療

リスク評価にはDIPSS、MIPSS70+などを用い、症状、年齢、併存症、遺伝学的リスクを統合する。JAK阻害薬は脾腫と症状を改善するが、単独で根治する治療ではない。

まとめ

• PV、ET、PMFはJAK-STAT活性化を共有するが、優位な血球系統blood cell lines血球系統（blood cell lines）blood cell lines（血球系統）と骨髄形態が異なる。
• PVでは性別を考慮したHb/Ht閾値を用い、治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）は男女ともHt 45%未満である。
• ETでは血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）だけでなく血栓歴、年齢、JAK2などでリスクを評価し、極端な血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）時は出血にも注意する。
• PMFではJAK阻害薬が脾腫・症状を改善し、同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）が唯一の根治療法である。