慢性骨髄性白血病

🧠 全体像：慢性骨髄性白血病chronic myeloid leukemia, CML慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）chronic myeloid leukemia, CML（慢性骨髄性白血病）は、t(9;22)によるBCR::ABL1融合遺伝子を有する骨髄系腫瘍myeloid neoplasm骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm）myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍）である。BCR::ABL1チロシンキナーゼの恒常的活性化constitutive activation恒常的活性化（constitutive activation）constitutive activation（恒常的活性化）によって顆粒球系細胞granulocytic lineage cells顆粒球系細胞（granulocytic lineage cells）granulocytic lineage cells（顆粒球系細胞）が増殖するが、チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKIチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）により多くの慢性期患者で一般人口に近い長期予後が期待できる。

病態

flowchart TD
    A["9番染色体と22番染色体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reciprocal translocation'>相互転座</span> t(9;22)"] --> B["Philadelphia染色体"]
    B --> C["BCR::ABL1融合遺伝子"]
    C --> D["ABL1チロシンキナーゼの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activation'>恒常的活性化</span>"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulocytic lineage cells'>顆粒球系細胞</span>の増殖・生存"]
    E --> F["白血球増加・脾腫"]
    E --> G["追加異常の獲得で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive stage'>進行期</span>へ"]

臨床像

• 健診で偶然chance偶然（chance）chance（偶然）発見される著明な白血球増加
• 倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感、体重減少、寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）、発熱
• 脾腫による左上腹部不快感、早期満腹early satiety早期満腹（early satiety）early satiety（早期満腹）
• 高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）、痛風、まれに白血球うっ滞leukostasis白血球うっ滞（leukostasis）leukostasis（白血球うっ滞）

末梢血では好中球系の各成熟段階が連続して増加し、好塩基球増加basophilia好塩基球増加（basophilia）basophilia（好塩基球増加）、好酸球増加eosinophilia好酸球増加（eosinophilia）eosinophilia（好酸球増加）、血小板増加thrombocytosis血小板増加（thrombocytosis）thrombocytosis（血小板増加）を伴い得る。

診断

白血病様反応では感染などの原因があり、好塩基球増加basophilia好塩基球増加（basophilia）basophilia（好塩基球増加）やBCR::ABL1を認めない。白血球アルカリホスファターゼleukocyte alkaline phosphatase, LAP白血球アルカリホスファターゼ（leukocyte alkaline phosphatase, LAP）leukocyte alkaline phosphatase, LAP（白血球アルカリホスファターゼ）はCMLで低いという古典的知識があるが、現在の確定診断はBCR::ABL1検出で行う。

病期

WHO第5版は慢性期と急性転化期blast phase急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期）の二相性bi-phasic二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性）分類を採用し、加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期）を独立病期から外した。一方、国際コンセンサス分類International Consensus Classification国際コンセンサス分類（International Consensus Classification）International Consensus Classification（国際コンセンサス分類）などは芽球10〜19%、好塩基球basophil好塩基球（basophil）basophil（好塩基球）20%以上、治療抵抗性などから加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期）を残している。したがって、古典的な三相性triphasic三相性（triphasic）triphasic（三相性）分類は使用する分類体系を明記して解釈する。

TKI治療

flowchart TD
    A["慢性期CMLを診断"] --> B["併存症・薬剤相互作用・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Goals'>治療目標</span>を評価"]
    B --> C["適切な初回TKIを選択"]
    C --> D["BCR::ABL1 ISを原則3か月ごとに測定"]
    D --> E{"分子学的マイルストーンを達成したか"}
    E -->|"はい"| F["継続し長期毒性を監視"]
    E -->|"いいえ"| G["服薬・相互作用・変異を評価"]
    G --> H["TKI変更または移植を検討"]

初回TKIにはイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）、ダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）、ニロチニブnilotinibニロチニブ（nilotinib）nilotinib（ニロチニブ）、ボスチニブbosutinibボスチニブ（bosutinib）bosutinib（ボスチニブ）に加え、承認・利用可能な地域ではABLミリストイルポケット阻害薬ABL myristoyl pocket inhibitorABLミリストイルポケット阻害薬（ABL myristoyl pocket inhibitor）ABL myristoyl pocket inhibitor（ABLミリストイルポケット阻害薬）アシミニブasciminibアシミニブ（asciminib）asciminib（アシミニブ）も含まれる。世代だけで優劣を決めず、心血管疾患、肺疾患、糖尿病、薬物相互作用、妊娠希望、深い分子学的寛解を目指すかなどで選ぶ。

代表的な分子学的目標

0.1%以下は主要分子学的奏効major molecular response, MMR主要分子学的奏効（major molecular response, MMR）major molecular response, MMR（主要分子学的奏効）に相当する。反応不良では服薬遵守medication adherence服薬遵守（medication adherence）medication adherence（服薬遵守）、吸収・相互作用、ABL1キナーゼドメイン変異ABL1 kinase domain mutationABL1キナーゼドメイン変異（ABL1 kinase domain mutation）ABL1 kinase domain mutation（ABL1キナーゼドメイン変異）、病期進行を評価し、変異と併存症に応じて次のTKIを選択する。

特別な状況

• 急性転化期blast phase急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期）：TKIに急性白血病acute leukemia急性白血病（acute leukemia）acute leukemia（急性白血病）型治療を組み合わせ、可能なら第二慢性期second chronic phase第二慢性期（second chronic phase）second chronic phase（第二慢性期）を得て同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）を目指す。
• 移植：複数TKI不応、進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期）、高リスク耐性などで検討する。
• 治療中止：初回慢性期で、十分なTKI治療期間と少なくとも2年以上安定した深い分子学的奏効molecular response分子学的奏効（molecular response）molecular response（分子学的奏効）を満たし、高品質PCRを頻回に行える選択例で無治療寛解treatment-free remission, TFR無治療寛解（treatment-free remission, TFR）treatment-free remission, TFR（無治療寛解）を試みる。中止後は最初の6か月を特に密に監視し、MMRを失ったら速やかにTKIを再開する。
• 妊娠：TKIには胎児毒性fetal toxicity胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性）があるため、妊娠前に専門家expert専門家（expert）expert（専門家）と計画し、妊娠中の治療を個別化する。

まとめ

• CMLはBCR::ABL1陽性の骨髄系腫瘍myeloid neoplasm骨髄系腫瘍（myeloid neoplasm）myeloid neoplasm（骨髄系腫瘍）で、確定診断と治療監視の中心は分子検査である。
• 現在のWHO分類は慢性期と急性転化期blast phase急性転化期（blast phase）blast phase（急性転化期）の二相性bi-phasic二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性）だが、他分類では加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期）を残す。
• 初回TKIにはアシミニブasciminibアシミニブ（asciminib）asciminib（アシミニブ）も含め、併存症、毒性、相互作用、治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）に合わせて選ぶ。
• BCR::ABL1 ISを定期測定し、マイルストーン不達時は服薬、変異、病期を再評価する。