Pathology · C/5

慢性骨髄性白血病（CML）／慢性骨髄線維症

CML and chronic myelofibrosis

タグ: High-yield / ポイント
応用トピック: フィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍慢性骨髄性白血病骨髄増殖性疾患
疾患: 慢性骨髄性白血病
症状: 髄外造血脾腫

🧠 全体像：MPNは共通して活性化チロシンキナーゼシグナルが駆動するクローン性幹細胞疾患だが、CMLはBCR-ABL融合遺伝子という単一の分子標的を持つのに対し、PMFは巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）が放出するPDGF/TGF-βが二次的に骨髄を線維化させる点が対照的。

慢性骨髄増殖性腫瘍— 概要

MPNは、骨髄での血球の過剰産生を特徴とするクローン性の幹細胞疾患。

共通するテーマ：

しばしば長い経過の慢性期をもつ
以下へ進行しうる：
- 芽球クリーゼblast crisis芽球クリーゼ（blast crisis）blast crisis（芽球クリーゼ）（AML様への転化）
- 骨髄線維症Myelofibrosis骨髄線維症（Myelofibrosis）Myelofibrosis（骨髄線維症）（骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全）＋髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血））
髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血） → 肝脾腫（±軽度リンパ節腫脹）
多くは構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）に活性化したチロシンキナーゼシグナルが駆動

主要な古典的MPN（ノート記載）：CML、ET、PMF、PV

慢性骨髄性白血病

定義

CMLは、成熟顆粒球とその前駆細胞の増殖を伴うクローン性の骨髄幹細胞疾患。

疫学

典型的には中年（25〜60歳）、ピーク約35〜45歳。

発生機序（ポイント）

t(9;22)転座によるBCR–ABL融合遺伝子。
BCR–ABLをもつ22番染色体がフィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）。
BCR–ABLタンパクは異常な構成的活性constitutive activity構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）型チロシンキナーゼ → 増殖因子growth factor増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子）様シグナル → 制御不能な増殖。

（フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）は複数系統に存在しうるが、臨床的には顆粒球前駆細胞が優位。）

flowchart TD
    A["t(9;22)転座<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Philadelphia chromosome'>フィラデルフィア染色体</span>"] --> B["BCR–ABL融合遺伝子"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activity'>構成的活性</span>型チロシンキナーゼ"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>様シグナル"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='granulocytic'>顆粒球系</span>の制御不能な増殖"]

形態・検査

著明な白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）（しばしば>100,000/µL）
好中球＋骨髄球/後骨髄球が優位（「左方移動left shift左方移動（left shift）left shift（左方移動）」）
少数の芽球
過形成骨髄、血小板増多Thrombocytosis血小板増多（Thrombocytosis）Thrombocytosis（血小板増多）を伴うことも
髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血）による脾腫

臨床像

潜行性insidious (onset)潜行性（insidious (onset)）insidious (onset)（潜行性）発症、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）、脱力、体重減少
著明な脾腫による腹部不快感
類白血病反応Leukemoid reaction類白血病反応（Leukemoid reaction）Leukemoid reaction（類白血病反応）に類似しうるが、フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体）・BCR–ABLで鑑別

病期

慢性期： 数年続きうる、典型的なCML像
移行期（加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期））：
- 貧血・血小板減少の悪化
- 血液・骨髄中の芽球10〜20%
芽球期（芽球クリーゼblast crisis芽球クリーゼ（blast crisis）blast crisis（芽球クリーゼ））：
- 骨髄中の芽球 >20% → AML様の像
- 重度の貧血、感染、出血

治療（原則）

チロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKIチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）：
- イマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）がキナーゼ部位に結合し活性を遮断
- キナーゼドメインkinase domainキナーゼドメイン（kinase domain）kinase domain（キナーゼドメイン）変異で耐性が生じうる、ダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）は多くの耐性変異resistance mutation耐性変異（resistance mutation）resistance mutation（耐性変異）に対して活性を保つ
その他：化学療法、骨髄移植Bone-marrow transplantation骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植）

原発性骨髄線維症

定義

PMFは顆粒球系granulocytic顆粒球系（granulocytic）granulocytic（顆粒球系）と巨核球系megakaryocytic巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系）のクローン性増殖clonal proliferationクローン性増殖（clonal proliferation）clonal proliferation（クローン性増殖）を特徴とし、骨髄の線維化は二次的（サイトカインへの反応性）。

疫学・遺伝

高齢者（60歳超）
しばしばJAK2経路の変異に関連（記載どおり）

二相性の経過

細胞期

異型巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）＋顆粒球を伴う過形成骨髄
血小板・顆粒球の増加
まだ線維化なし

線維化期fibrotic phase線維化期（fibrotic phase）fibrotic phase（線維化期）

腫瘍性巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）がPDGFとTGF-βを放出
線維芽細胞を刺激 → コラーゲン沈着collagen depositionコラーゲン沈着（collagen deposition）collagen deposition（コラーゲン沈着） → 骨髄線維化myelofibrosis骨髄線維化（myelofibrosis）myelofibrosis（骨髄線維化）
汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）＋髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血） → 肝脾腫
末梢血：白赤芽球症像Leukoerythroblastic picture白赤芽球症像（Leukoerythroblastic picture）Leukoerythroblastic picture（白赤芽球症像）（有核赤血球Nucleated red blood cells有核赤血球（Nucleated red blood cells）Nucleated red blood cells（有核赤血球）＋未熟骨髄系myeloid骨髄系（myeloid）myeloid（骨髄系）細胞）

臨床

早期：非特異的症状、CMLに類似しうる
後期：血球減少による合併症
血小板機能異常platelet dysfunction血小板機能異常（platelet dysfunction）platelet dysfunction（血小板機能異常） → 血栓と出血
感染への感受性
生存期間中央値median duration期間中央値（median duration）median duration（期間中央値）約4〜5年

💡 ポイント： CML ＝ BCR–ABL（t(9;22)、フィラデルフィア） → 構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）チロシンキナーゼ、慢性期 → 加速期accelerated phase加速期（accelerated phase）accelerated phase（加速期）（芽球10〜20%）→ 芽球クリーゼblast crisis芽球クリーゼ（blast crisis）blast crisis（芽球クリーゼ）（>20%）。PMF：巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）のPDGF/TGF-β → 線維化 → 白赤芽球症leukoerythroblastosis白赤芽球症（leukoerythroblastosis）leukoerythroblastosis（白赤芽球症）＋著明な脾腫。

まとめ

MPNはクローン性幹細胞疾患で、慢性期を経て芽球クリーゼblast crisis芽球クリーゼ（blast crisis）blast crisis（芽球クリーゼ）や骨髄線維症Myelofibrosis骨髄線維症（Myelofibrosis）Myelofibrosis（骨髄線維症）へ進行しうる。多くはチロシンキナーゼシグナルの構成的活性化constitutive activation構成的活性化（constitutive activation）constitutive activation（構成的活性化）が駆動する。
CMLはt(9;22)によるBCR-ABL融合遺伝子（フィラデルフィア染色体Philadelphia chromosomeフィラデルフィア染色体（Philadelphia chromosome）Philadelphia chromosome（フィラデルフィア染色体））が構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）チロシンキナーゼ活性を生み、顆粒球系granulocytic顆粒球系（granulocytic）granulocytic（顆粒球系）の制御不能な増殖を来す。
CMLは慢性期→移行期（芽球10〜20%）→芽球期（芽球>20%、AML様）の順に進行する。
CMLの治療はイマチニブimatinibイマチニブ（imatinib）imatinib（イマチニブ）などのチロシンキナーゼ阻害薬tyrosine kinase inhibitor, TKIチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI）tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）が中心で、耐性変異resistance mutation耐性変異（resistance mutation）resistance mutation（耐性変異）にはダサチニブdasatinibダサチニブ（dasatinib）dasatinib（ダサチニブ）が有効なことがある。
PMFは顆粒球系granulocytic顆粒球系（granulocytic）granulocytic（顆粒球系）・巨核球系megakaryocytic巨核球系（megakaryocytic）megakaryocytic（巨核球系）のクローン性増殖clonal proliferationクローン性増殖（clonal proliferation）clonal proliferation（クローン性増殖）が一次病変で、骨髄線維化myelofibrosis骨髄線維化（myelofibrosis）myelofibrosis（骨髄線維化）は巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）由来のPDGF/TGF-βによる二次的反応。
PMFは細胞期（過形成骨髄）から線維化期fibrotic phase線維化期（fibrotic phase）fibrotic phase（線維化期）（汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）＋白赤芽球症leukoerythroblastosis白赤芽球症（leukoerythroblastosis）leukoerythroblastosis（白赤芽球症）＋著明な脾腫）へ進行し、生存期間中央値median duration期間中央値（median duration）median duration（期間中央値）は約4〜5年。