Medical Microbiology · 1/27
内毒素：性状と作用機序
Endotoxin: characterisation, mode of action
- 応用トピック
- 外科感染症と抗菌薬の役割
🧠 内毒素は「分泌される毒」ではなく「菌体そのものの一部」であり、少量なら免疫を目覚めさせる警報装置だが、大量なら免疫系を暴走させて宿主を殺す。 Toll様受容体を介してほぼすべての免疫経路と凝固系を同時に起動してしまう点が、内毒素を「最強の免疫刺激物質の1つ」たらしめている。
内毒素とは
内毒素は外毒素と異なり、細胞から分泌される蛋白質ではなく、生きた細菌の外膜から常に脱落している、あるいは溶菌bacteriolysis (lysis)溶菌（bacteriolysis (lysis)）bacteriolysis (lysis)（溶菌）時に放出される、外膜の正常な構成成分である。
内毒素は常にグラム陰性菌に付随し、細胞壁外膜の構成成分として存在する。リポ多糖lipopolysaccharide (LPS)リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)）lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖）は、細菌の増殖・生存に必須な外膜機能の多くを担っており、特に宿主-病原体相互作用の文脈で重要な役割を果たす。
LPSの構造——共有結合した3つの構成要素
| 構成要素 | 内容 |
|---|---|
| 外側の糖鎖glycan (sugar chain)糖鎖（glycan (sugar chain)）glycan (sugar chain)（糖鎖）（O特異的側鎖, O-specific side chain） | オリゴ糖oligosaccharideオリゴ糖（oligosaccharide）oligosaccharide（オリゴ糖）単位からなる。抗原決定基antigenic determinant抗原決定基（antigenic determinant）antigenic determinant（抗原決定基）として働く（O抗原O antigen (somatic antigen)O抗原（O antigen (somatic antigen)）O antigen (somatic antigen)（O抗原）） |
| 水溶性コア多糖water-soluble core polysaccharide水溶性コア多糖（water-soluble core polysaccharide）water-soluble core polysaccharide（水溶性コア多糖） | O特異的側鎖と脂質Aをつなぐ中間部pars intermedia中間部（pars intermedia）pars intermedia（中間部）分 |
| リピドA（lipid A） | 複数の脂肪酸鎖を持つ二糖disaccharide二糖（disaccharide）disaccharide（二糖）。ヒトに対して毒性を持ち、これ自体が「グラム陰性菌の内毒素」と呼ばれる本体である |
作用機序
LPSに含まれる分子パターン（PAMP, pathogen-associated molecular pattern、病原体関連分子パターンpathogen-associated molecular pattern, PAMP病原体関連分子パターン（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）pathogen-associated molecular pattern, PAMP（病原体関連分子パターン））はToll様受容体をはじめとする分子に結合し、サイトカイン（IL-1、IL-8、TNF-α）の産生を刺激する。
- 少量では正常な免疫刺激として働き、炎症を引き起こして細菌を隔離・排除する
- しかし、宿主の反応が過剰になると、全身に強力な作用を及ぼし、生命を脅かすこともある
内毒素であるLPSは、ほぼすべての免疫機構に加えて凝固経路まで活性化するため、最も強力な免疫刺激物質の1つとされる。
flowchart TD
A["LPS (内毒素)"] --> B["Toll様受容体 (TLR) に結合"]
B --> C["マクロファージ活性化<br>サイトカイン放出 (TNF-α, IL-1, IL-8)"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='increased vascular permeability'>血管透過性亢進</span>"]
C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement activation'>補体活性化</span> (C3a, C5a)"]
C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coagulation cascade'>凝固カスケード</span>活性化"]
D --> G["低血圧・ショック"]
E --> G
F --> H["DIC・血栓症"]
C --> I["発熱・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute-phase'>急性期蛋白</span>産生"]
C --> J["低血糖 (肝臓を介して)"]
G --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='septic shock'>敗血症性ショック</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='multiple organ failure (MOF)'>多臓器不全</span>・死"]
H --> K内毒素の影響
- 発熱・ショック・低血圧・血栓症——これらをまとめて敗血症性ショックと呼ぶ
- これらの作用は、マクロファージの活性化、サイトカインの放出、補体の活性化、凝固カスケードcoagulation cascade凝固カスケード（coagulation cascade）coagulation cascade（凝固カスケード）の活性化を介して間接的に生じる
- 死に至る場合、多臓器不全multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）が原因となる
内毒素による毒性の一覧
- 発熱
- 白血球減少Leukopenia白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少）に続く白血球増加
- 補体の活性化
- 血小板減少
- DIC（disseminated intravascular coagulation、播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固））
- 主要臓器への末梢循環・灌流の低下
- ショック
- 死亡
⚠️ 抗菌薬治療により大量のグラム陰性菌が急速に死滅すると、大量のLPSが一気に血中に放出され、ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応Jarisch-Herxheimer reactionヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応（Jarisch-Herxheimer reaction）Jarisch-Herxheimer reaction（ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応）の病態を悪化させうる（詳細は感染の病態機序Pathogenesis of infection感染の病態機序（Pathogenesis of infection）Pathogenesis of infection（感染の病態機序）を参照）。
内毒素と外毒素——比較のまとめ
| 特徴 | 内毒素 | 外毒素 |
|---|---|---|
| 化学的性質 | リポ多糖lipopolysaccharide (LPS)リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)）lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖）。毒性本体はリピドA | ポリペプチド（蛋白質） |
| 産生菌 | グラム陰性菌のみ（外膜構成成分） | グラム陽性・陰性菌両方（分泌される） |
| 放出様式 | 生菌からの脱落、または溶菌bacteriolysis (lysis)溶菌（bacteriolysis (lysis)）bacteriolysis (lysis)（溶菌）時に放出（能動分泌ではない） | 増殖中の生菌から能動的に分泌される |
| 耐熱性heat resistance (thermotolerance)耐熱性（heat resistance (thermotolerance)）heat resistance (thermotolerance)（耐熱性） | 比較的耐熱性heat resistance (thermotolerance)耐熱性（heat resistance (thermotolerance)）heat resistance (thermotolerance)（耐熱性）が高い | 一般に易熱性heat-labile易熱性（heat-labile）heat-labile（易熱性）（熱・酸・蛋白分解酵素proteolytic enzyme蛋白分解酵素（proteolytic enzyme）proteolytic enzyme（蛋白分解酵素）で失活） |
| 抗原性antigenicity抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性） | 弱い | 強い |
| 毒性の強さ | 比較的弱い（大量を要する） | 非常に強い（極めて低濃度で活性を示す） |
| トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）化 | 不可能 | 可能（ワクチンに応用できる） |
| 作用の特異性 | 非特異的（発熱・ショック・DICなど全身性） | 高い特異性（特定の受容体・基質、神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）/腸管毒enterotoxin腸管毒（enterotoxin）enterotoxin（腸管毒）など） |
| 代表例 | 大腸菌・髄膜炎菌・サルモネラ属Salmonellaサルモネラ属（Salmonella）Salmonella（サルモネラ属）などグラム陰性菌のLPS | 破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin)破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素）、ボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）、ジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）、コレラ毒素cholera toxinコレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素）、TSST-1 など |
（詳細な各毒素の解説は外毒素を参照）
まとめ
- 内毒素は分泌毒ではなく、グラム陰性菌外膜の構成成分そのものであり、O特異的側鎖・コア多糖core polysaccharideコア多糖（core polysaccharide）core polysaccharide（コア多糖）・リピドA（毒性本体）の3部構造を持つ。
- PAMPとしてTLRに結合し、サイトカイン放出・補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）・凝固系活性化を同時に引き起こす、ほぼすべての免疫機構を巻き込む強力な刺激物質である。
- 少量では防御的な炎症反応にとどまるが、過剰な反応は発熱・低血圧・DIC・ショック・多臓器不全multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）という敗血症性ショックseptic shock敗血症性ショック（septic shock）septic shock（敗血症性ショック）に至る。
- 抗菌薬による急激な菌死滅は大量の内毒素放出を招き、ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応Jarisch-Herxheimer reactionヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応（Jarisch-Herxheimer reaction）Jarisch-Herxheimer reaction（ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応）として症状を一過性に悪化させることがある。
- 内毒素と外毒素は化学的性質・耐熱性heat resistance (thermotolerance)耐熱性（heat resistance (thermotolerance)）heat resistance (thermotolerance)（耐熱性）・抗原性antigenicity抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性）・毒性の強さ・トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）化の可否など、ほぼすべての点で対照的である。