Medical Microbiology · 1/28
外毒素：性状と種類。細菌スーパー抗原と関連する症候群
Exotoxins: characterisation, types. Bacterial super-antigens and associated syndromes
🧠 外毒素は「酵素のように基質特異的に効く分泌蛋白」であり、標的とする基質（神経終末・細胞内蛋白合成装置・細胞膜・腸管上皮intestinal epithelium腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮））が菌種ごとにほぼ1対1で決まっている。 だから菌名から症状を、症状から菌名を逆引きできる——破傷風菌なら痙性麻痺spastic paralysis痙性麻痺（spastic paralysis）spastic paralysis（痙性麻痺）、ボツリヌス菌Clostridium botulinumボツリヌス菌（Clostridium botulinum）Clostridium botulinum（ボツリヌス菌）なら弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺）、コレラ菌V. choleraeコレラ菌（V. cholerae）V. cholerae（コレラ菌）なら水様性下痢、というように。
外毒素とは
外毒素は、グラム陽性・陰性いずれの細菌からも分泌される蛋白質であり、離れた場所にある宿主細胞に作用する。
- 病原性細菌の細胞外環境に放出されうるポリペプチドからなり、明確な構造と機能を持つ。バクテリオファージbacteriophageバクテリオファージ（bacteriophage）bacteriophage（バクテリオファージ）にコードされることもある
- 典型的には、対数増殖期exponential growth対数増殖期（exponential growth）exponential growth（対数増殖期）にある生菌から分泌される可溶性蛋白質である
- 蛋白毒素の産生は通常、特定の菌種に限定される（例：破傷風毒素を産生するのはClostridium tetaniのみ、ジフテリア毒素を産生するのはCorynebacterium diphtheriaeのみ）
- 通常、病原性株のみが毒素を産生し、非病原性apathogenic非病原性（apathogenic）apathogenic（非病原性）株は産生しない——つまり毒素そのものが病原力virulence病原力（virulence）virulence（病原力）の主要な決定因子Determinants決定因子（Determinants）Determinants（決定因子）となる
- 細菌の蛋白毒素は、既知の毒物の中でも最強クラスであり、非常に高い希釈度でも活性を示す
外毒素は酵素にいくつかの点で似ている——熱・酸・蛋白分解酵素proteolytic enzyme蛋白分解酵素（proteolytic enzyme）proteolytic enzyme（蛋白分解酵素）で失活し、高い生物活性を持ち、作用の特異性を示す。
作用部位による分類
酵素が特定の基質を攻撃するのと同様、細菌の蛋白毒素も利用する基質と作用様式について高い特異性を持つ。基質（宿主側）は組織細胞・臓器・体液の成分でありうる。通常、毒素による傷害部位がその毒素の基質の所在地を示す。「腸管毒enterotoxin腸管毒（enterotoxin）enterotoxin（腸管毒）」「神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）」「白血球溶解毒leukocidin白血球溶解毒（leukocidin）leukocidin（白血球溶解毒）」「溶血毒hemolysin溶血毒（hemolysin）hemolysin（溶血毒）」といった用語は、よく知られた蛋白毒素の標的部位を示すために使われる。
| 分類 | 内容 |
|---|---|
| 神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒） | 運動神経motor neuron運動神経（motor neuron）motor neuron（運動神経）に作用し、神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ)神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部）でのアセチルコリン放出を妨げ、筋の興奮を阻止して弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺）を起こす（例：Clostridium botulinum——ボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）） |
| 細胞毒cytotoxin細胞毒（cytotoxin）cytotoxin（細胞毒） | より大きく多様な群で、宿主細胞への特異性・毒性発現の様式も多岐にわたる。ジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）のように、ペプチド鎖の伸長を特異的に阻害するものもある |
| 腸管毒enterotoxin腸管毒（enterotoxin）enterotoxin（腸管毒） | 腸管上皮intestinal epithelium腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮）からの水分・電解質の過剰分泌を刺激し、水様性下痢を引き起こす。平滑筋収縮smooth muscle contraction平滑筋収縮（smooth muscle contraction）smooth muscle contraction（平滑筋収縮）を乱すことで腹部の攣痛や、水分吸収water absorption水分吸収（water absorption）water absorption（水分吸収）のための腸管通過時間Transit time通過時間（Transit time）Transit time（通過時間）の短縮も起こしうる |
| 白血球溶解毒leukocidin白血球溶解毒（leukocidin）leukocidin（白血球溶解毒） | 白血球に孔を形成する毒素 |
| 溶血毒hemolysin溶血毒（hemolysin）hemolysin（溶血毒） | 赤血球膜に孔を形成する毒素 |
作用機序による分類
| 分類 | 内容 |
|---|---|
| 細胞外作用型毒素extracellularly-acting toxins細胞外作用型毒素（extracellularly-acting toxins）extracellularly-acting toxins（細胞外作用型毒素） | 宿主細胞表面に作用する。膜傷害：孔形成により栄養が失われ細胞死に至る。スーパー抗原superantigenスーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原）：T細胞を非特異的に活性化させる一群の抗原で、多クローン性polyclonal多クローン性（polyclonal）polyclonal（多クローン性）のT細胞活性化と大量のサイトカイン放出を起こし毒素性ショックに至る。体内T細胞の最大20%を活性化しうる（例：Staphylococcus aureusの毒素性ショック症候群毒素toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1)毒素性ショック症候群毒素（toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1)）toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1)（毒素性ショック症候群毒素）, TSST） |
| 細胞内作用型毒素intracellularly-acting toxins細胞内作用型毒素（intracellularly-acting toxins）intracellularly-acting toxins（細胞内作用型毒素） | ABトキソン：「A」成分が通常は酵素活性を持つ本体（宿主に対する作用部分）、「B」成分が通常は結合部分。蛋白合成の阻害（ジフテリア）、メディエーター・神経伝達物質の過剰産生（破傷風→ACh）、過剰分泌（コレラ毒素cholera toxinコレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素）：Na⁺・Cl⁻→下痢）など |
flowchart TD
A["ABトキソン"] --> B["B成分が<br>宿主細胞受容体に結合"]
B --> C["細胞内へ取り込まれる"]
C --> D["A成分が酵素として作用<br>(例: ADP<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribosylation'>リボシル化</span>)"]
D --> E["標的蛋白の機能障害<br>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein synthesis inhibition'>蛋白合成阻害</span>・cAMP異常など)"]
E --> F["細胞機能障害・死"]スーパー抗原の作用機序
スーパー抗原superantigenスーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原）は、抗原ペプチドが通常結合する溝の外側にある部位でMHCクラスII分子に結合する。次いで、T細胞受容体T-cell receptor (TCR)T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)）T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体）のβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）のうち、通常の抗原結合部位antigen-binding site抗原結合部位（antigen-binding site）antigen-binding site（抗原結合部位）の外側にある部分に結合し、この結合だけでT細胞活性化を引き起こすのに十分である。この特異な結合様式のため、スーパー抗原superantigenスーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原）は抗原結合部位antigen-binding site抗原結合部位（antigen-binding site）antigen-binding site（抗原結合部位）の特異性に関係なく大量のT細胞を活性化できる。
機能：
- T細胞の過剰活性化hyperactivation過剰活性化（hyperactivation）hyperactivation（過剰活性化）（サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム））
- インターロイキンinterleukinインターロイキン（interleukin）interleukin（インターロイキン）の制御不能な放出
- 重篤な自己免疫様反応
- 活性化されたT細胞の死
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='superantigen'>スーパー抗原</span>"] --> B["MHCクラスII分子<br>(抗原溝の外側)に結合"]
A --> C["TCR <span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta chain'>β鎖</span><br>(通常の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-binding site'>抗原結合部位</span>の外側)に結合"]
B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen specificity'>抗原特異性</span>を問わず<br>T細胞を非特異的に活性化"]
C --> D
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyclonal'>多クローン性</span>T細胞活性化<br>+ 大量サイトカイン放出"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokine storm'>サイトカインストーム</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='toxic shock syndrome (TSS)'>毒素性ショック症候群</span>"]⭐ 超抗原関連症候群の代表：S. aureusのTSST-1による毒素性ショック症候群toxic shock syndrome (TSS)毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome (TSS)）toxic shock syndrome (TSS)（毒素性ショック症候群）、S. pyogenesの発熱性外毒素streptococcal pyrogenic exotoxin, Spe発熱性外毒素（streptococcal pyrogenic exotoxin, Spe）streptococcal pyrogenic exotoxin, Spe（発熱性外毒素）による猩紅熱scarlet fever猩紅熱（scarlet fever）scarlet fever（猩紅熱）様の紅斑反応。
トキソイドと治療
トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）とは、抗原性antigenicity抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性）と免疫誘導能を保持したまま無毒化された毒素である。ホルマリン・ヨウ素・ペプシンpepsinペプシン（pepsin）pepsin（ペプシン）・アスコルビン酸ascorbic acid (vitamin C)アスコルビン酸（ascorbic acid (vitamin C)）ascorbic acid (vitamin C)（アスコルビン酸）・ケトン類などの試薬で毒素を処理することでトキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）形成を促進できる。混合物は36℃、pH 6〜9で数週間維持される。得られたトキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）は、細菌の病原力virulence病原力（virulence）virulence（病原力）の主決定因子Determinants決定因子（Determinants）Determinants（決定因子）が毒素産生である疾患に対する人工免疫に利用できる。
トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）はジフテリアと破傷風に対する免疫獲得剤であり、DPTワクチン（diphtheria-pertussis-tetanus、ジフテリア・百日咳・破傷風混合ワクチン）の一部を構成する。
代表的な外毒素と関連疾患
| 毒素名 | 産生菌 | 作用 |
|---|---|---|
| 炭疽anthrax炭疽（anthrax）anthrax（炭疽）毒素（浮腫因子edema factor, EF浮腫因子（edema factor, EF）edema factor, EF（浮腫因子）, EF） | 炭疽菌Bacillus anthracis炭疽菌（Bacillus anthracis）Bacillus anthracis（炭疽菌）（炭疽菌Bacillus anthracis炭疽菌（Bacillus anthracis）Bacillus anthracis（炭疽菌）） | アデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）として働き、貪食細胞phagocytes貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞）内の環状AMP（cAMP）を増加させ、膜にイオン透過性の孔を形成する（溶血） |
| アデニル酸シクラーゼ毒素adenylate cyclase toxinアデニル酸シクラーゼ毒素（adenylate cyclase toxin）adenylate cyclase toxin（アデニル酸シクラーゼ毒素） | 百日咳菌Bordetella pertussis百日咳菌（Bordetella pertussis）Bordetella pertussis（百日咳菌）（百日咳菌Bordetella pertussis百日咳菌（Bordetella pertussis）Bordetella pertussis（百日咳菌）） | 局所的に貪食細胞phagocytes貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞）内のcAMPを増加させ、膜にイオン透過性の孔を形成する（溶血） |
| コレラcholeraコレラ（cholera）cholera（コレラ）腸管毒素enterotoxin腸管毒素（enterotoxin）enterotoxin（腸管毒素） | Vibrio cholerae（コレラ菌V. choleraeコレラ菌（V. cholerae）V. cholerae（コレラ菌）） | Gタンパク質のADPリボシル化ribosylationリボシル化（ribosylation）ribosylation（リボシル化）によりアデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）を刺激し、消化管細胞内のcAMPを増加させ水分・電解質の分泌を起こす |
| E. coli LT毒素 | 大腸菌（大腸菌） | コレラ毒素cholera toxinコレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素）と同様の作用 |
| 志賀毒素Shiga toxin志賀毒素（Shiga toxin）Shiga toxin（志賀毒素） | 赤痢菌Shigella赤痢菌（Shigella）Shigella（赤痢菌） dysenteriae（赤痢菌Shigella赤痢菌（Shigella）Shigella（赤痢菌）） | rRNAを酵素的に切断し、感受性細胞での蛋白合成を阻害する |
| ボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素） | ボツリヌス菌Clostridium botulinumボツリヌス菌（Clostridium botulinum）Clostridium botulinum（ボツリヌス菌）（ボツリヌス菌Clostridium botulinumボツリヌス菌（Clostridium botulinum）Clostridium botulinum（ボツリヌス菌）） | Zn²⁺依存性プロテアーゼとして神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ)神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部）での神経伝達を阻害し、弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺）を起こす |
| 破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin)破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素） | Clostridium tetani（破傷風菌） | Zn²⁺依存性プロテアーゼとして抑制性シナプスでの神経伝達を阻害し、痙性麻痺spastic paralysis痙性麻痺（spastic paralysis）spastic paralysis（痙性麻痺）を起こす |
| ジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素） | ジフテリア菌Corynebacterium diphtheriaeジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）Corynebacterium diphtheriae（ジフテリア菌）（ジフテリア菌Corynebacterium diphtheriaeジフテリア菌（Corynebacterium diphtheriae）Corynebacterium diphtheriae（ジフテリア菌）） | 伸長因子2elongation factor 2 (EF-2)伸長因子2（elongation factor 2 (EF-2)）elongation factor 2 (EF-2)（伸長因子2）（EF-2）のADPリボシル化ribosylationリボシル化（ribosylation）ribosylation（リボシル化）により蛋白合成を阻害する |
| 百日咳毒素pertussis toxin百日咳毒素（pertussis toxin）pertussis toxin（百日咳毒素） | 百日咳菌Bordetella pertussis百日咳菌（Bordetella pertussis）Bordetella pertussis（百日咳菌） | Gタンパク質のADPリボシル化ribosylationリボシル化（ribosylation）ribosylation（リボシル化）によりアデニル酸シクラーゼadenylyl cyclase, ACアデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC）adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ）の抑制を阻害する（感受性細胞でcAMP上昇） |
| ブドウ球菌エンテロトキシンenterotoxinエンテロトキシン（enterotoxin）enterotoxin（エンテロトキシン） | 黄色ブドウ球菌（黄色ブドウ球菌） | リンパ球・マクロファージを含む免疫系を大規模genome mutation大規模（genome mutation）genome mutation（大規模）に活性化し、嘔吐を起こす |
| 毒素性ショック症候群毒素toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1)毒素性ショック症候群毒素（toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1)）toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1)（毒素性ショック症候群毒素） | 黄色ブドウ球菌 | 血管系に作用し、炎症・発熱・ショックを起こす |
| 発熱性外毒素streptococcal pyrogenic exotoxin, Spe発熱性外毒素（streptococcal pyrogenic exotoxin, Spe）streptococcal pyrogenic exotoxin, Spe（発熱性外毒素）（SPE、例：発赤毒素erythrogenic toxin発赤毒素（erythrogenic toxin）erythrogenic toxin（発赤毒素）＝猩紅熱scarlet fever猩紅熱（scarlet fever）scarlet fever（猩紅熱）毒素） | 化膿レンサ球菌Streptococcus pyogenes化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）Streptococcus pyogenes（化膿レンサ球菌）（化膿レンサ球菌Streptococcus pyogenes化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）Streptococcus pyogenes（化膿レンサ球菌）） | 局所の紅斑反応を起こす |
⚠️ 破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin)破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素）とボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）はどちらもZn²⁺依存性プロテアーゼだが、標的シナプスが逆であるため症状も正反対になる——破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin)破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素）は抑制性シナプスを阻害して痙性（過緊張）麻痺、ボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）は神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ)神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部）の興奮性シナプスを阻害して弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺）を起こす。
内毒素と外毒素——比較のまとめ
| 特徴 | 内毒素 | 外毒素 |
|---|---|---|
| 化学的性質 | リポ多糖lipopolysaccharide (LPS)リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)）lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖）。毒性本体はリピドA | ポリペプチド（蛋白質） |
| 産生菌 | グラム陰性菌のみ（外膜構成成分） | グラム陽性・陰性菌両方（分泌される） |
| 放出様式 | 生菌からの脱落、または溶菌bacteriolysis (lysis)溶菌（bacteriolysis (lysis)）bacteriolysis (lysis)（溶菌）時に放出（能動分泌ではない） | 増殖中の生菌から能動的に分泌される |
| 耐熱性heat resistance (thermotolerance)耐熱性（heat resistance (thermotolerance)）heat resistance (thermotolerance)（耐熱性） | 比較的耐熱性heat resistance (thermotolerance)耐熱性（heat resistance (thermotolerance)）heat resistance (thermotolerance)（耐熱性）が高い | 一般に易熱性heat-labile易熱性（heat-labile）heat-labile（易熱性）（熱・酸・蛋白分解酵素proteolytic enzyme蛋白分解酵素（proteolytic enzyme）proteolytic enzyme（蛋白分解酵素）で失活） |
| 抗原性antigenicity抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性） | 弱い | 強い |
| 毒性の強さ | 比較的弱い（大量を要する） | 非常に強い（極めて低濃度で活性を示す） |
| トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）化 | 不可能 | 可能（ワクチンに応用できる） |
| 作用の特異性 | 非特異的（発熱・ショック・DICなど全身性） | 高い特異性（特定の受容体・基質、神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）/腸管毒enterotoxin腸管毒（enterotoxin）enterotoxin（腸管毒）など） |
| 代表例 | 大腸菌・髄膜炎菌・サルモネラ属Salmonellaサルモネラ属（Salmonella）Salmonella（サルモネラ属）などグラム陰性菌のLPS | 破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin)破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素）、ボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）、ジフテリア毒素diphtheria toxinジフテリア毒素（diphtheria toxin）diphtheria toxin（ジフテリア毒素）、コレラ毒素cholera toxinコレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素）、TSST-1 など |
（内毒素の詳細は内毒素を参照）
まとめ
- 外毒素はグラム陽性・陰性いずれの菌からも分泌されうる蛋白毒素で、酵素同様に熱・酸・蛋白分解酵素proteolytic enzyme蛋白分解酵素（proteolytic enzyme）proteolytic enzyme（蛋白分解酵素）に弱く、基質特異性substrate specificity基質特異性（substrate specificity）substrate specificity（基質特異性）が高い。
- 作用部位により神経毒neurotoxin神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒）・細胞毒cytotoxin細胞毒（cytotoxin）cytotoxin（細胞毒）・腸管毒enterotoxin腸管毒（enterotoxin）enterotoxin（腸管毒）・白血球溶解毒leukocidin白血球溶解毒（leukocidin）leukocidin（白血球溶解毒）・溶血毒hemolysin溶血毒（hemolysin）hemolysin（溶血毒）に、作用機序により細胞外作用型（膜傷害・スーパー抗原superantigenスーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原））と細胞内作用型（ABトキソン）に分類される。
- スーパー抗原superantigenスーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原）はMHCクラスII分子とTCRのβ鎖beta chainβ鎖（beta chain）beta chain（β鎖）に抗原非特異的に結合し、多クローン性polyclonal多クローン性（polyclonal）polyclonal（多クローン性）T細胞活性化とサイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）を引き起こす（例：TSST-1による毒素性ショック症候群toxic shock syndrome (TSS)毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome (TSS)）toxic shock syndrome (TSS)（毒素性ショック症候群））。
- トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）は無毒化しつつ抗原性antigenicity抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性）を保った毒素であり、ジフテリア・破傷風ワクチン（DPTワクチンの一部）に応用される。
- 破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin)破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素）とボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）は同じZn²⁺依存性プロテアーゼでも標的シナプスが逆であるため、痙性麻痺spastic paralysis痙性麻痺（spastic paralysis）spastic paralysis（痙性麻痺）と弛緩性麻痺flaccid paralysis弛緩性麻痺（flaccid paralysis）flaccid paralysis（弛緩性麻痺）という正反対の症状を起こす。
- 内毒素と外毒素は化学的性質・産生菌・放出様式・耐熱性heat resistance (thermotolerance)耐熱性（heat resistance (thermotolerance)）heat resistance (thermotolerance)（耐熱性）・抗原性antigenicity抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性）・毒性の強さのほぼすべての点で対照的であり、この対比は定番の出題ポイントである。