Bordetella pertussis

🧠 全体像：百日咳菌 Bordetella pertussis 百日咳菌（Bordetella pertussis） Bordetella pertussis（百日咳菌） の臨床像は「付着してから毒素を浴びせる」という2段構えの攻撃で説明できる。線毛性の付着因子 adhesin (adherence factor) 付着因子（adhesin (adherence factor)） adhesin (adherence factor)（付着因子） で気道上皮 airway epithelium 気道上皮（airway epithelium） airway epithelium（気道上皮） に強固に張り付いたあと、百日咳毒素pertussis toxin 百日咳毒素（pertussis toxin）pertussis toxin（百日咳毒素） を筆頭とする4種類の毒素を同時に放出し、線毛運動mucociliary clearance 線毛運動（mucociliary clearance）mucociliary clearance（線毛運動） の破壊・分泌亢進・免疫細胞immune cell 免疫細胞（immune cell）immune cell（免疫細胞） の機能不全を重ね掛けする。この「複数毒素の相加攻撃」こそが、百日咳がなぜ数週間にわたる痙攣性の咳（「100日咳」）として長期化するかの答えである。さらに重要なのは——痙咳期paroxysmal stage 痙咳期（paroxysmal stage）paroxysmal stage（痙咳期） に入ってから抗菌薬を始めても、咳そのものは短縮しないという事実。組織はすでに毒素で傷害されており、抗菌薬にできるのは感染力を落とすことだけである。

微生物学的な特徴

グラム陰性の球桿菌で、発育要求性fastidious growth requirement 発育要求性（fastidious growth requirement）fastidious growth requirement（発育要求性） が極めて厳しい菌である。標準培地では発育せず、伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） にはBordet-Gengou培地Bordet-Gengou agarBordet-Gengou培地（Bordet-Gengou agar）Bordet-Gengou agar（Bordet-Gengou培地）（血液・グリセリン・馬鈴薯を含む）、現在はRegan-Lowe培地（炭末加培地）がより広く使われる。ヒトのみを宿主とし、動物のリザーバーは存在しない。

病原性の仕組み

気道上皮airway epithelium 気道上皮（airway epithelium）airway epithelium（気道上皮） への接着と、そこから放出される4種類の毒素による組織傷害 tissue injury組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害）・免疫回避immune evasion 免疫回避（immune evasion）immune evasion（免疫回避） の2段階で理解する。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pertussis toxin'>百日咳毒素</span>（AB型）が細胞内へ"] --> B["Giタンパクを ADP <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribosylation'>リボシル化</span>し不活化"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span> 上昇（抑制の抑制）"]
  B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemokine receptor'>ケモカイン受容体</span>も無効化"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='airway secretion'>気道分泌</span>亢進"]
  D --> F["白血球が組織へ遊走できず<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral lymphocytosis'>末梢血リンパ球増多</span>"]
  A --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tracheal cytotoxin'>気管毒素</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucociliary clearance'>線毛運動</span>を障害"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='airway clearance'>気道クリアランス</span>低下<br>持続する痙攣性の咳"]

⚠️ 気管毒素tracheal cytotoxin 気管毒素（tracheal cytotoxin）tracheal cytotoxin（気管毒素） は内毒素ではない。 名前に「毒素」が付き、しかも細胞壁由来なので内毒素と混同されやすいが、内毒素（リポ多糖lipopolysaccharide (LPS)リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)）lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖））は別の分子で、本菌では両者が別個の因子として並び、相乗的synergistic 相乗的（synergistic）synergistic（相乗的） に炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） を誘導する関係にある¹。気管毒素tracheal cytotoxin 気管毒素（tracheal cytotoxin）tracheal cytotoxin（気管毒素） はペプチドグリカンの分解産物であり、リポ多糖lipopolysaccharide (LPS) リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)）lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖） は無細胞ワクチンの成分にも含まれない。

💡 リンパ球増多lymphocytosis リンパ球増多（lymphocytosis）lymphocytosis（リンパ球増多） の理由。 Giタンパクは細胞内cAMPの抑制と、ケモカイン受容体chemokine receptor ケモカイン受容体（chemokine receptor）chemokine receptor（ケモカイン受容体） を介した白血球遊走 leukocyte migration 白血球遊走（leukocyte migration） leukocyte migration（白血球遊走） シグナルの両方を担う。百日咳毒素pertussis toxin 百日咳毒素（pertussis toxin）pertussis toxin（百日咳毒素） がGiを不活化すると、cAMP上昇による分泌亢進に加え、白血球が血管内から組織へ出られなくなり血中に留まる——これが特徴的な末梢血リンパ球増多 peripheral lymphocytosis 末梢血リンパ球増多（peripheral lymphocytosis） peripheral lymphocytosis（末梢血リンパ球増多） として現れる。

感染経路と疫学

• 飛沫感染で、既感染者からヒトからヒトへ直接伝播する（動物リザーバーanimal reservoir 動物リザーバー（animal reservoir）animal reservoir（動物リザーバー） なし）
• 感染力は非常に強く、感受性のある接触者 contacts 接触者（contacts） contacts（接触者） での二次発病率 secondary attack rate 二次発病率（secondary attack rate） secondary attack rate（二次発病率） は80%を超える²
• 最も感染力が強いのはカタル期 catarrhal stageカタル期（catarrhal stage） catarrhal stage（カタル期）、および咳嗽発症後3週間までである²——診断がつく前の、風邪と区別がつかない時期にすでに周囲へ広めている
• ワクチン未接種・未完了の乳児（特に生後6か月未満）で最も重症化しやすく、典型的な痙咳・whoopを示さず無呼吸のみを呈することもある
• ワクチン獲得免疫は年数とともに減弱するため、思春期・成人が非典型的 non-conventional 非典型的（non-conventional） non-conventional（非典型的） な遷延性咳嗽の形で感染を維持し、脆弱な乳児への感染源（「コクーニングcocooningコクーニング（cocooning）cocooning（コクーニング）」の対象）となる

起こす疾患

百日咳は4つの病期を経過する。

潜伏期・カタル期catarrhal stageカタル期（catarrhal stage）catarrhal stage（カタル期）・痙咳期paroxysmal stage 痙咳期（paroxysmal stage）paroxysmal stage（痙咳期） の長さと、回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） に続く非発作性の咳の期間は米国CDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）の指針に拠る²（回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） 全体を「1〜3か月」とする区切りは慣用的なもので、同指針が示すのは咳の持続期間である）。

診断

⚠️ 喉頭蓋炎epiglottitis 喉頭蓋炎（epiglottitis）epiglottitis（喉頭蓋炎） （インフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌） b型）や重複肺炎との違いに注意。 痙咳期paroxysmal stage 痙咳期（paroxysmal stage）paroxysmal stage（痙咳期） の激しい咳嗽発作そのものは百日咳毒素 pertussis toxin百日咳毒素（pertussis toxin） pertussis toxin（百日咳毒素）・気管毒素tracheal cytotoxin 気管毒素（tracheal cytotoxin）tracheal cytotoxin（気管毒素） による直接傷害であり、細菌の二次感染 secondary infection 二次感染（secondary infection） secondary infection（二次感染） ではない。ただし喘鳴や膿性痰 purulent sputum膿性痰（purulent sputum） purulent sputum（膿性痰）、発熱の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） があれば重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） を疑う。

治療と予防

⚠️ 抗菌薬は痙咳期 paroxysmal stage 痙咳期（paroxysmal stage） paroxysmal stage（痙咳期） の咳を短縮しない。 気道上皮airway epithelium 気道上皮（airway epithelium）airway epithelium（気道上皮） はすでに毒素で傷害されているため、痙咳期paroxysmal stage 痙咳期（paroxysmal stage）paroxysmal stage（痙咳期） に入ってから治療を開始しても症状の改善は乏しい。それでも投与する意義は感染力の低下（周囲への伝播を断つこと）にあり³、早期に開始できれば症状の期間と重症度を軽減し、感染性の期間も短縮できる²。

• アジスロマイシン（1日1回・5日間）が第一選択で、クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）・エリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）も生後1か月以上では推奨される²
• ⚠️ 生後1か月未満ではアジスロマイシンが推奨され、エリスロマイシンerythromycin エリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン） とクラリスロマイシン clarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin） clarithromycin（クラリスロマイシン） は推奨されない。理由は2剤で別である——エリスロマイシン erythromycin エリスロマイシン（erythromycin） erythromycin（エリスロマイシン） は肥厚性幽門狭窄症hypertrophic pyloric stenosis肥厚性幽門狭窄症（hypertrophic pyloric stenosis）hypertrophic pyloric stenosis（肥厚性幽門狭窄症）との関連が指摘されているため、クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） はこの月齢での有効性データが無いためである。アジスロマイシンと肥厚性幽門狭窄症 hypertrophic pyloric stenosis 肥厚性幽門狭窄症（hypertrophic pyloric stenosis） hypertrophic pyloric stenosis（肥厚性幽門狭窄症） の関連はこれまで報告されていない²
• ⚠️ マクロライド耐性macrolide resistance マクロライド耐性（macrolide resistance）macrolide resistance（マクロライド耐性） 株が増えている。 中国では2011年以降に増加して2020年には分離株 isolate 分離株（isolate） isolate（分離株） の57.5〜91.9%を占め、日本でも渡航歴のない大阪の小児3例・鳥取の8株・沖縄の集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） を要した乳児2例が報告されている。代替薬として十分な知見のある薬剤は無く、ST合剤の併用が検討されるが、ST合剤は低出生体重児 low birth weight infant低出生体重児（low birth weight infant） low birth weight infant（低出生体重児）・新生児・妊婦に禁忌である³
• 曝露後化学予防post-exposure chemoprophylaxis曝露後化学予防（post-exposure chemoprophylaxis）post-exposure chemoprophylaxis（曝露後化学予防）：感染者の咳嗽発症から21日以内なら、無症状の家庭内接触者 contacts 接触者（contacts） contacts（接触者） にもマクロライドを投与し発症を予防しうる²（特に重症化リスクの高い生後12か月未満、なかでも4か月未満の乳児への波及を防ぐ目的）
• ワクチン：小児はDTaP（ジフテリアトキソイドDiphtheria toxoid ジフテリアトキソイド（Diphtheria toxoid）Diphtheria toxoid（ジフテリアトキソイド） ＋破傷風トキソイド tetanus toxoid 破傷風トキソイド（tetanus toxoid） tetanus toxoid（破傷風トキソイド） ＋無細胞性百日咳 acellular Pertussis 無細胞性百日咳（acellular Pertussis） acellular Pertussis（無細胞性百日咳） 抗原）、青年・成人はTdapとして追加接種する。かつての全菌体（死菌）ワクチンは反応原性 reactogenicity 反応原性（reactogenicity） reactogenicity（反応原性） が強く、現在はトキソイド toxoid トキソイド（toxoid） toxoid（トキソイド） 化した百日咳毒素 pertussis toxin 百日咳毒素（pertussis toxin） pertussis toxin（百日咳毒素） ＋精製 purification 精製（purification） purification（精製） 抗原からなる無細胞性ワクチンに置き換わっている
• ⭐ 米国では妊娠ごとにTdapTdap（tetanus, diphtheria, acellular pertussis vaccine）を27〜36週（なかでもこの期間の早い時期）に接種するのが現行のACIPACIP（Advisory Committee on Immunization Practices）推奨で、接種歴を問わず毎回の妊娠で1回行う（この期間が望ましいというだけで、妊娠中のいつでも接種してよいとも付記されている）⁴。目的は母体の抗体を胎盤経由で移行させ、ワクチン未接種の生後数か月の乳児を受動免疫で守ることである
• ⚠️ 「母体接種」と「コクーニングcocooningコクーニング（cocooning）cocooning（コクーニング）」は別の戦略である。 母体接種は胎盤を介した移行抗体maternal antibody移行抗体（maternal antibody）maternal antibody（移行抗体）で乳児自身を守る手立てで、コクーニングcocooning コクーニング（cocooning）cocooning（コクーニング） は乳児に接する家族・介護者caregiver 介護者（caregiver）caregiver（介護者） へ接種して感染源を減らす手立てである。ACIPの妊婦への勧告はコクーニング cocooning コクーニング（cocooning） cocooning（コクーニング） として書かれてはいない⁴
• ⚠️ 国による違い。 妊娠後期third trimester 妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期） の母体接種はオーストラリアや欧米諸国の推奨で、日本の定期接種 routine immunization 定期接種（routine immunization） routine immunization（定期接種） は生後2か月からの計4回で、その後の追加接種が設定されていない。日本小児科学会は任意接種 facultative 任意接種（facultative） facultative（任意接種） として就学前および11〜12歳（2種混合の代わり）での3種混合ワクチン接種を推奨している³

まとめ

• 百日咳菌Bordetella pertussis 百日咳菌（Bordetella pertussis）Bordetella pertussis（百日咳菌） はヒトのみを宿主とする発育要求性 fastidious growth requirement 発育要求性（fastidious growth requirement） fastidious growth requirement（発育要求性） の厳しいグラム陰性球桿菌 Gram-negative coccobacillus グラム陰性球桿菌（Gram-negative coccobacillus） Gram-negative coccobacillus（グラム陰性球桿菌） で、Bordet-Gengou／Regan-Lowe培地でのみ発育する。
• 病原性は「線毛（FHA・PRN）による接着」→「4種類の毒素（百日咳毒素pertussis toxin百日咳毒素（pertussis toxin）pertussis toxin（百日咳毒素）・アデニル酸シクラーゼ毒素adenylate cyclase toxinアデニル酸シクラーゼ毒素（adenylate cyclase toxin）adenylate cyclase toxin（アデニル酸シクラーゼ毒素）・気管毒素tracheal cytotoxin気管毒素（tracheal cytotoxin）tracheal cytotoxin（気管毒素）・皮膚壊死毒素dermonecrotic toxin皮膚壊死毒素（dermonecrotic toxin）dermonecrotic toxin（皮膚壊死毒素））による相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） な組織傷害 tissue injury組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害）」の2段階でとらえる。百日咳毒素pertussis toxin 百日咳毒素（pertussis toxin）pertussis toxin（百日咳毒素） はGiのADPリボシル化 ribosylation リボシル化（ribosylation） ribosylation（リボシル化） でcAMP上昇とリンパ球増多 lymphocytosis リンパ球増多（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増多） の両方を起こす。
• 臨床経過はカタル期 catarrhal stage カタル期（catarrhal stage） catarrhal stage（カタル期） （最も感染力が強い）→痙咳期 paroxysmal stage 痙咳期（paroxysmal stage） paroxysmal stage（痙咳期） （特徴的な咳・whoop）→回復期 recovery phase 回復期（recovery phase） recovery phase（回復期） （100日咳）の順で進む。
• ⚠️ 痙咳期paroxysmal stage 痙咳期（paroxysmal stage）paroxysmal stage（痙咳期） に入ってからの抗菌薬は症状をほとんど短縮しないが、感染性の遮断という意義は残る。早期に開始できれば期間・重症度も軽減できる。生後1か月未満で推奨されるマクロライドはアジスロマイシンだけで、エリスロマイシンerythromycin エリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン） は肥厚性幽門狭窄症 hypertrophic pyloric stenosis 肥厚性幽門狭窄症（hypertrophic pyloric stenosis） hypertrophic pyloric stenosis（肥厚性幽門狭窄症） との関連、クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） はこの月齢の有効性データ欠如という別々の理由で推奨されない。
• マクロライド耐性macrolide resistance マクロライド耐性（macrolide resistance）macrolide resistance（マクロライド耐性） 株が中国で優勢化し日本でも報告されており、代替薬の知見は乏しい（ST合剤の併用が検討される）。
• 曝露後21日以内の家庭内接触者 contacts 接触者（contacts） contacts（接触者） へのマクロライド予防投与が重症化リスクの高い乳児を守る。
• 予防の柱はDTaPDTaP（diphtheria, tetanus, acellular pertussis vaccine）/Tdapワクチン。米国では妊娠ごとの27〜36週のTdap接種で移行抗体 maternal antibody 移行抗体（maternal antibody） maternal antibody（移行抗体） を乳児へ渡すのが標準だが、日本の定期接種 routine immunization 定期接種（routine immunization） routine immunization（定期接種） には乳児期4回以降の追加接種が設定されていない。母体接種（移行抗体maternal antibody移行抗体（maternal antibody）maternal antibody（移行抗体））とコクーニング cocooning コクーニング（cocooning） cocooning（コクーニング） （周囲への接種）は別の戦略である。