ボルデテラ属

🧠 百日咳の症状は「付着→複数毒素の相加攻撃」という2段構えで説明できる。 まず線毛性の付着因子 adhesin (adherence factor) 付着因子（adhesin (adherence factor)） adhesin (adherence factor)（付着因子） （FHA＝線維状赤血球凝集素 filamentous hemagglutinin adhesin, FHA線維状赤血球凝集素（filamentous hemagglutinin adhesin, FHA） filamentous hemagglutinin adhesin, FHA（線維状赤血球凝集素）、PRN＝パータクチン pertactin (PRN)パータクチン（pertactin (PRN)） pertactin (PRN)（パータクチン））で気道上皮 airway epithelium 気道上皮（airway epithelium） airway epithelium（気道上皮） に強固に張り付き、そこから4種類の毒素を同時に浴びせる。百日咳毒素pertussis toxin 百日咳毒素（pertussis toxin）pertussis toxin（百日咳毒素） は免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） の動きを止め（リンパ球増多lymphocytosisリンパ球増多（lymphocytosis）lymphocytosis（リンパ球増多））、アデニル酸シクラーゼ毒素adenylate cyclase toxinアデニル酸シクラーゼ毒素（adenylate cyclase toxin）adenylate cyclase toxin（アデニル酸シクラーゼ毒素）・気管毒素tracheal cytotoxin気管毒素（tracheal cytotoxin）tracheal cytotoxin（気管毒素）・皮膚壊死毒素dermonecrotic toxin 皮膚壊死毒素（dermonecrotic toxin）dermonecrotic toxin（皮膚壊死毒素） がそれぞれ細胞機能・線毛運動mucociliary clearance線毛運動（mucociliary clearance）mucociliary clearance（線毛運動）・組織を破壊する。1つの毒素ではなく複数毒素の重ね掛けであることが、百日咳が長期間（100日咳）にわたる重症疾患になる理由である。

形態・生化学的性状

Bordetella属の代表種は百日咳菌Bordetella pertussis百日咳菌（Bordetella pertussis）Bordetella pertussis（百日咳菌）である。他にパラ百日咳菌B. parapertussisパラ百日咳菌（B. parapertussis）B. parapertussis（パラ百日咳菌）（百日咳に類似するがより軽症）、気管支敗血症菌B. bronchiseptica気管支敗血症菌（B. bronchiseptica）B. bronchiseptica（気管支敗血症菌）（主に動物病原体、免疫不全者に日和見感染）が知られるが、臨床的に重要なのはB. 百日咳である。

病原性因子

気道上皮airway epithelium 気道上皮（airway epithelium）airway epithelium（気道上皮） への接着と、そこから放出される4種類の毒素の2段階で組織傷害 tissue injury組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害）・免疫回避immune evasion 免疫回避（immune evasion）immune evasion（免疫回避） を起こす。

接着因子adhesin接着因子（adhesin）adhesin（接着因子）

• 線維状赤血球凝集素filamentous hemagglutinin adhesin, FHA線維状赤血球凝集素（filamentous hemagglutinin adhesin, FHA）filamentous hemagglutinin adhesin, FHA（線維状赤血球凝集素）
• パータクチンpertactin (PRN)パータクチン（pertactin (PRN)）pertactin (PRN)（パータクチン）

⚠️ 気管毒素tracheal cytotoxin 気管毒素（tracheal cytotoxin）tracheal cytotoxin（気管毒素） は内毒素ではない。 名前に「毒素」が付き、しかも細胞壁由来なので内毒素と混同されやすいが、内毒素（リポ多糖lipopolysaccharide (LPS)リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)）lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖））は本菌では別個の因子として並んでおり、気管毒素tracheal cytotoxin 気管毒素（tracheal cytotoxin）tracheal cytotoxin（気管毒素） とリポ多糖 lipopolysaccharide (LPS) リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)） lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖） が相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的） に炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） を誘導するという関係にある¹。気管毒素tracheal cytotoxin 気管毒素（tracheal cytotoxin）tracheal cytotoxin（気管毒素） はペプチドグリカンの分解産物であって、リポ多糖lipopolysaccharide (LPS) リポ多糖（lipopolysaccharide (LPS)）lipopolysaccharide (LPS)（リポ多糖） のほうは無細胞ワクチンの成分にも含まれない。

💡 百日咳毒素pertussis toxin 百日咳毒素（pertussis toxin）pertussis toxin（百日咳毒素） がリンパ球増多 lymphocytosis リンパ球増多（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増多） を起こす理由。 Giタンパクは本来、細胞内cAMPを抑制する働きと、ケモカイン受容体chemokine receptor ケモカイン受容体（chemokine receptor）chemokine receptor（ケモカイン受容体） を介した白血球の遊走シグナルの両方に関わる。百日咳毒素pertussis toxin 百日咳毒素（pertussis toxin）pertussis toxin（百日咳毒素） がGiをADPリボシル化 ribosylation リボシル化（ribosylation） ribosylation（リボシル化） して不活化すると、cAMP上昇による分泌亢進だけでなく、白血球が組織へ移動できなくなり血液中に留まる——これが末梢血リンパ球増多 peripheral lymphocytosis 末梢血リンパ球増多（peripheral lymphocytosis） peripheral lymphocytosis（末梢血リンパ球増多） として現れる。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pertussis toxin'>百日咳毒素</span>（AB型）が細胞内へ"] --> B["Giタンパクを ADP <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribosylation'>リボシル化</span>し不活化"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span> 上昇（抑制の抑制）"]
  B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemokine receptor'>ケモカイン受容体</span>も無効化"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='airway secretion'>気道分泌</span>亢進"]
  D --> F["白血球が組織へ遊走できず<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral lymphocytosis'>末梢血リンパ球増多</span>"]

臨床像：百日咳

発展途上国では死亡率が高い。4つの病期を経過する。

診断

💡 培養は「PCRに取って代わられた」で終わらない。 感度が低く時間もかかる培養に代わって鼻咽頭 nasopharynx 鼻咽頭（nasopharynx） nasopharynx（鼻咽頭） スワブ swab スワブ（swab） swab（スワブ） のPCRが日常診断の中心になった一方、マクロライド耐性macrolide resistance マクロライド耐性（macrolide resistance）macrolide resistance（マクロライド耐性） 株の感受性試験 susceptibility test 感受性試験（susceptibility test） susceptibility test（感受性試験） とパータクチン pertactin (PRN) パータクチン（pertactin (PRN)） pertactin (PRN)（パータクチン） 欠損株の把握 grasp 把握（grasp） grasp（把握） には分離株 isolate 分離株（isolate） isolate（分離株） そのものが要るため、培養と菌株レベルの解析の価値はむしろ見直されている²。

治療

• マクロライド系が生後1ヶ月以上の治療・発症予防（曝露後化学予防post-exposure chemoprophylaxis曝露後化学予防（post-exposure chemoprophylaxis）post-exposure chemoprophylaxis（曝露後化学予防））の第一選択——アジスロマイシン（1日1回・5日間の簡便な投与法）が最も広く用いられ、クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）・エリスロマイシンerythromycin エリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン） も同等の効果を持つ
  • ⚠️ 生後1ヶ月未満の乳児ではエリスロマイシン erythromycinエリスロマイシン（erythromycin） erythromycin（エリスロマイシン）・クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） は推奨されない（肥厚性幽門狭窄症hypertrophic pyloric stenosis肥厚性幽門狭窄症（hypertrophic pyloric stenosis）hypertrophic pyloric stenosis（肥厚性幽門狭窄症）のリスク上昇と関連するため）——この年齢層ではアジスロマイシンが唯一の推奨薬
  • ⚠️ アジスロマイシンも肥厚性幽門狭窄症 hypertrophic pyloric stenosis 肥厚性幽門狭窄症（hypertrophic pyloric stenosis） hypertrophic pyloric stenosis（肥厚性幽門狭窄症） のリスクと無縁ではない。 米国軍医療システムの107万人規模のコホートでは、生後14日以内に経口アジスロマイシンを投与された乳児で調整オッズ比 adjusted odds ratio 調整オッズ比（adjusted odds ratio） adjusted odds ratio（調整オッズ比） 8.26（95%信頼区間2.62〜26.0）、生後15〜42日でも2.98（1.24〜7.20）と上昇した。エリスロマイシンerythromycin エリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン） （同期間でそれぞれ13.3、4.10）より小さいというだけで「安全」ではなく、生後43〜90日になると両薬とも関連が消える³
  • 曝露後化学予防post-exposure chemoprophylaxis曝露後化学予防（post-exposure chemoprophylaxis）post-exposure chemoprophylaxis（曝露後化学予防）：感染者の咳嗽発症から21日以内であれば、無症状の家庭内接触者 contacts 接触者（contacts） contacts（接触者） にもマクロライドを投与し発症を予防する（特に重症化リスクが高い生後12ヶ月未満、なかでも4ヶ月未満の乳児への波及を防ぐ目的）
  • ⚠️ 「マクロライドが第一選択」は地域の耐性状況に依存する。 中国ではこの10年でエリスロマイシン erythromycin エリスロマイシン（erythromycin） erythromycin（エリスロマイシン） 耐性百日咳菌 Bordetella pertussis 百日咳菌（Bordetella pertussis） Bordetella pertussis（百日咳菌） （ERBP）が高頻度に報告され、マクロライドによる経験的治療 empiric therapy 経験的治療（empiric therapy） empiric therapy（経験的治療） が失敗しうる状況になっている⁴。オーストラリアなどでもマクロライド耐性 macrolide resistance マクロライド耐性（macrolide resistance） macrolide resistance（マクロライド耐性） 株の出現が報告されており、分離株isolate 分離株（isolate）isolate（分離株） の感受性試験 susceptibility test 感受性試験（susceptibility test） susceptibility test（感受性試験） の必要性が再認 recognition (memory) 再認（recognition (memory)） recognition (memory)（再認） 識されている²
• DTPaワクチン：ジフテリアトキソイドDiphtheria toxoidジフテリアトキソイド（Diphtheria toxoid）Diphtheria toxoid（ジフテリアトキソイド）＋破傷風トキソイドtoxoidトキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド）＋無細胞性百日咳acellular Pertussis 無細胞性百日咳（acellular Pertussis）acellular Pertussis（無細胞性百日咳） 抗原の混合ワクチン
  • かつては全菌体（死菌）ワクチンが使われていたが、現在はトキソイドtoxoid トキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド） 化した百日咳毒素 pertussis toxin 百日咳毒素（pertussis toxin） pertussis toxin（百日咳毒素） ＋精製 purification 精製（purification） purification（精製） 抗原からなる無細胞性ワクチンが小児に接種される
  • ⚠️ 無細胞ワクチン（aP）は全菌体ワクチン（wP）より防御が早く減衰する。 米国の接種スケジュールに沿った系統的レビュー・メタ回帰では、小児5回接種直後の絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） ワクチン有効率 vaccine effectiveness ワクチン有効率（vaccine effectiveness） vaccine effectiveness（ワクチン有効率） は91%（95%信頼区間87〜95%）だが年9.6%ずつ低下し、思春期の6回目ブースター booster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)） booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） 後も絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） 有効率85%（84〜86%）から年11.7%ずつ低下する⁵。1990年代後半にwPからaPへ切り替えた米国・オーストラリアで百日咳が再興し、さらに新型コロナウイルス感染症 COVID-19 新型コロナウイルス感染症（COVID-19） COVID-19（新型コロナウイルス感染症） のパンデミック pandemic パンデミック（pandemic） pandemic（パンデミック） 後に欧州でも再流行したのは、この免疫の減衰と、現行ワクチンが発症は防いでも感染・伝播を止めきれないことが背景にある⁶
  • 減衰を前提に「乳児の周囲を固める」のが現在の戦略である。 思春期・成人へのTdapTdap（tetanus, diphtheria, acellular pertussis vaccine）ブースター booster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)） booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） に加え、妊娠中の母体接種が新生児を守る最も有効な手段で、生後3ヶ月未満の乳児の百日咳を85%（95%信頼区間78〜89%）減らし、児の重篤な有害事象は増やさない⁷。疾病負荷の中心が乳児から学童・成人へ移り、その年齢層が乳幼児への感染源になっているという疫学の変化がこの戦略の根拠である⁴

まとめ

• Bordetella属の臨床的中心種はB. 百日咳（百日咳菌Bordetella pertussis百日咳菌（Bordetella pertussis）Bordetella pertussis（百日咳菌））。グラム陰性球桿菌Gram-negative coccobacillus グラム陰性球桿菌（Gram-negative coccobacillus）Gram-negative coccobacillus（グラム陰性球桿菌） で、発育にBordet-Gengou培地 Bordet-Gengou agar Bordet-Gengou培地（Bordet-Gengou agar） Bordet-Gengou agar（Bordet-Gengou培地） を要する。
• 病原性は「線毛（FHA・PRN）による気道上皮 airway epithelium 気道上皮（airway epithelium） airway epithelium（気道上皮） への接着」→「4種類の毒素（百日咳毒素pertussis toxin百日咳毒素（pertussis toxin）pertussis toxin（百日咳毒素）・アデニル酸シクラーゼ毒素adenylate cyclase toxinアデニル酸シクラーゼ毒素（adenylate cyclase toxin）adenylate cyclase toxin（アデニル酸シクラーゼ毒素）・気管毒素tracheal cytotoxin気管毒素（tracheal cytotoxin）tracheal cytotoxin（気管毒素）・皮膚壊死毒素dermonecrotic toxin皮膚壊死毒素（dermonecrotic toxin）dermonecrotic toxin（皮膚壊死毒素））による相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） な組織傷害 tissue injury組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害）」の2段階でとらえる。
• 百日咳毒素pertussis toxin 百日咳毒素（pertussis toxin）pertussis toxin（百日咳毒素） はAB型でGiをADPリボシル化 ribosylation リボシル化（ribosylation） ribosylation（リボシル化） し、cAMP上昇（分泌亢進）とケモカイン受容体 chemokine receptor ケモカイン受容体（chemokine receptor） chemokine receptor（ケモカイン受容体） 阻害（末梢血リンパ球増多peripheral lymphocytosis末梢血リンパ球増多（peripheral lymphocytosis）peripheral lymphocytosis（末梢血リンパ球増多））の両方を起こす。
• 臨床経過は前駆期 Prodromal stage 前駆期（Prodromal stage） Prodromal stage（前駆期） →カタル期 catarrhal stage カタル期（catarrhal stage） catarrhal stage（カタル期） →発作期 paroxysmal stage 発作期（paroxysmal stage） paroxysmal stage（発作期） （特徴的な咳・whoop、重複感染superinfection 重複感染（superinfection）superinfection（重複感染） に注意）→回復期 recovery phase 回復期（recovery phase） recovery phase（回復期） （100日咳）の4病期。
• 診断はBordet-Gengou培地 Bordet-Gengou agar Bordet-Gengou培地（Bordet-Gengou agar） Bordet-Gengou agar（Bordet-Gengou培地） での培養と血清学的抗原検出だが、日常診断の主体は鼻咽頭 nasopharynx 鼻咽頭（nasopharynx） nasopharynx（鼻咽頭） スワブ swab スワブ（swab） swab（スワブ） のPCRに移っている（耐性・菌株解析にはなお分離培養が要る）。治療はマクロライド（地域によりエリスロマイシン erythromycin エリスロマイシン（erythromycin） erythromycin（エリスロマイシン） 耐性株に注意）、予防はDTPaワクチン（トキソイドtoxoid トキソイド（toxoid）toxoid（トキソイド） 化百日咳毒素 pertussis toxin 百日咳毒素（pertussis toxin） pertussis toxin（百日咳毒素） ＋精製 purification 精製（purification） purification（精製） 抗原）。
• aPはwPより防御の減衰が速く（5回接種後の絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） 有効率91%が年9.6%ずつ低下）、思春期・成人のブースター booster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)） booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） と妊娠中の母体接種（乳児の百日咳を85%減）で乳児を守る戦略が採られている。