Pathology · B/11

染色体異常とテロメアの発がんへの関与

Cytogenetic aberrations and the role of telomer in carcinogenesis

タグ: Mechanism / 機序High-yield / ポイント

🧠 全体像：染色体異常には、大きく分けて「構造・数の異常が直接見える」ものと、「テロメア短縮telomere shorteningテロメア短縮（telomere shortening）telomere shortening（テロメア短縮）という時計が壊れて起きる」ものの2種類がある。後者の本質は、p53/RBによる老化チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）が正常なら分裂を止めるはずが、これらが変異していると止まらずに染色体末端chromosome terminal染色体末端（chromosome terminal）chromosome terminal（染色体末端）の融合→橋–融合–切断サイクルという自己増殖的な不安定化に突入し、最終的にテロメラーゼtelomeraseテロメラーゼ（telomerase）telomerase（テロメラーゼ）の再活性化で不死化immortalization不死化（immortalization）immortalization（不死化）する、という一続きの物語である。

染色体異常

細胞遺伝学Cytogenetics細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学） は染色体の構造・機能を扱う。一部の癌変異は核型で見えるほど大きい（ただし核型が正常な癌もある）。

構造異常

型	効果	例
均衡転座	均等な交換、正味の増減なし。融合遺伝子やエンハンサーenhancerエンハンサー（enhancer）enhancer（エンハンサー）の乗っ取りを生む	t(9;22) BCR-ABL、t(14;18) BCL2
欠失	腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）の喪失（両対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子の喪失が必要）	13q14 → RB、17p → p53
遺伝子増幅	癌原遺伝子Proto-oncogene癌原遺伝子（Proto-oncogene）Proto-oncogene（癌原遺伝子）の過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）	HER2、MYC、MDM2

異数性

有糸分裂チェックポイントmitotic checkpoint有糸分裂チェックポイント（mitotic checkpoint）mitotic checkpoint（有糸分裂チェックポイント）の弱化による染色体数の異常。正倍数性euploidy正倍数性（euploidy）euploidy（正倍数性）＝半数体haploid半数体（haploid）haploid（半数体）の正確な倍数（n=23、2n=46）、それ以外＝異数性aneuploidy異数性（aneuploidy）aneuploidy（異数性）。
モノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）（例：45,X Turner）、トリソミー（13番Patau、18番Edwards、21番Down）。

テロメアと不死化

flowchart TD
    A["テロメアが分裂ごとに短縮"] --> B["短いテロメアをDNA修復系が感知"]
    B --> C["p53/RB介在性の老化（複製停止）"]
    D["p53・RBが変異"] --> E["老化<span class='jp-term jp-term-diagram' title='checkpoint'>チェックポイント</span>が無効化"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chromosome terminal'>染色体末端</span>が融合→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dicentric chromosome'>二動原体染色体</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Anaphase'>分裂後期</span>に引き裂かれ新たな切断"]
    G --> H["橋–融合–<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BFB'>切断</span>サイクル"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Genomic instability'>ゲノム不安定性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitotic catastrophe'>分裂破綻</span>"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='TERT'>テロメラーゼ</span>の再活性化"]
    J --> K["不死の悪性クローン"]

テロメア ＝染色体末端chromosome terminal染色体末端（chromosome terminal）chromosome terminal（染色体末端）の融合を防ぐ反復性の末端キャップ配列。分裂ごとに短縮する → 限られた複製能replication competence複製能（replication competence）replication competence（複製能）（Hayflick限界）。
短いテロメアはDNA修復系に感知される → p53/RB介在性の老化。
p53/RBが変異していると → チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）が無効化 → 染色体末端chromosome terminal染色体末端（chromosome terminal）chromosome terminal（染色体末端）が融合 → 二動原体染色体dicentric chromosome二動原体染色体（dicentric chromosome）dicentric chromosome（二動原体染色体） → 分裂後期Anaphase分裂後期（Anaphase）Anaphase（分裂後期）に引き裂かれる → 新たな切断：橋–融合–切断BFB切断（BFB）BFB（切断）サイクル → ゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）＋分裂破綻mitotic catastrophe分裂破綻（mitotic catastrophe）mitotic catastrophe（分裂破綻）。
テロメラーゼTERTテロメラーゼ（TERT）TERT（テロメラーゼ）を再活性化する（またはALTを用いる）細胞は危機を脱する → 蓄積した変異とともに → 不死の悪性クローン。テロメラーゼtelomeraseテロメラーゼ（telomerase）telomerase（テロメラーゼ）は通常、幹細胞で活性、体細胞では低い・欠如。

💡 ポイント： 構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常） — 均衡転座（融合）、欠失（RB 13q14、p53 17p）、増幅。異数性aneuploidy異数性（aneuploidy）aneuploidy（異数性）＝有糸分裂チェックポイントmitotic checkpoint有糸分裂チェックポイント（mitotic checkpoint）mitotic checkpoint（有糸分裂チェックポイント）の弱化。テロメアは分裂ごとに短縮、喪失 → p53/RB老化、チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）破綻 → BFBサイクル → 不安定性。腫瘍は不死化immortalization不死化（immortalization）immortalization（不死化）のためテロメラーゼTERTテロメラーゼ（TERT）TERT（テロメラーゼ）を再活性化。

まとめ

構造異常structural aberration構造異常（structural aberration）structural aberration（構造異常）には均衡転座（融合遺伝子）、欠失（RB、p53の喪失）、遺伝子増幅（HER2、MYC、MDM2）がある。
異数性aneuploidy異数性（aneuploidy）aneuploidy（異数性）は有糸分裂チェックポイントmitotic checkpoint有糸分裂チェックポイント（mitotic checkpoint）mitotic checkpoint（有糸分裂チェックポイント）の弱化による染色体数の異常（モノソミーmonosomyモノソミー（monosomy）monosomy（モノソミー）、トリソミー）。
テロメアは分裂ごとに短縮し、通常はp53/RB介在性の老化を誘導して複製を止める。
p53/RBが変異しているとこの老化チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）が働かず、染色体末端chromosome terminal染色体末端（chromosome terminal）chromosome terminal（染色体末端）融合→二動原体染色体dicentric chromosome二動原体染色体（dicentric chromosome）dicentric chromosome（二動原体染色体）→橋–融合–切断BFB切断（BFB）BFB（切断）サイクルによりゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）が進む。
腫瘍はテロメラーゼTERTテロメラーゼ（TERT）TERT（テロメラーゼ）を再活性化することで危機を脱し、不死化immortalization不死化（immortalization）immortalization（不死化）した悪性クローンとして生き残る。