Pathology · B/10
DNA修復遺伝子（DNA修復機構）
DNA repair genes and role in carcinogenesis
- タグ
- Mechanism / 機序High-yield / ポイント
- 応用トピック
- 腫瘍の分子病理小腸癌・大腸癌の疫学・病因・組織・病期・症状・診断子宮体部腫瘍の疫学・病因・組織・病期・症状・診断子宮体部腫瘍の放射線・外科・薬物治療大腸ポリープとポリポーシス症候群大腸の悪性疾患
- 疾患
- 色素性乾皮症
- 検査値
- マイクロサテライト不安定性染色体不安定性検査
🧠 全体像：DNA修復遺伝子は「caretaker（管理者）」であり、増殖そのものを駆動する癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）・腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）とは違うレベルで発癌に関わる——修復が壊れても細胞は直接増えるわけではなく、ゲノム全体に変異が蓄積する「変異体表現型mutator phenotype変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型）」になり、そこから二次的に癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）・腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）の変異が生まれる。
概念
DNA修復遺伝子 は、S期に生じる誤りや環境傷害を修正する。「caretaker（管理者）」遺伝子とも呼ばれる：喪失は直接増殖を駆動しないが、変異体表現型mutator phenotype変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型）を生じる — ゲノム全体に変異が蓄積 → 癌リスク増加。修復の喪失は腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）のように振る舞う（2ヒット）。
3つの主要な修復系
| 系 | 修復対象 | 主な遺伝子 | 欠陥 → 疾患 |
|---|---|---|---|
| ミスマッチ修復mismatch repair, MMRミスマッチ修復（mismatch repair, MMR）mismatch repair, MMR（ミスマッチ修復） | 塩基のミスペア・複製スリップreplication slippage複製スリップ（replication slippage）replication slippage（複製スリップ） | MSH2+MSH6（MutSαMutS alpha complexMutSα（MutS alpha complex）MutS alpha complex（MutSα））、MSH2+MSH3（MutSβ）、MLH1、PMS2 | マイクロサテライト不安定性microsatellite instability, MSIマイクロサテライト不安定性（microsatellite instability, MSI）microsatellite instability, MSI（マイクロサテライト不安定性） → Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） — 結腸癌、子宮内膜癌endometrial cancer子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌） |
| ヌクレオチド除去修復nucleotide excision repair (NER)ヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair (NER)）nucleotide excision repair (NER)（ヌクレオチド除去修復） | 嵩高い病変・紫外線によるチミン二量体thymine dimerチミン二量体（thymine dimer）thymine dimer（チミン二量体） | XP遺伝子群、エンドヌクレアーゼendonucleaseエンドヌクレアーゼ（endonuclease）endonuclease（エンドヌクレアーゼ） | 色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症） → 紫外線による皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌） |
| 相同組換えhomologous recombination相同組換え（homologous recombination）homologous recombination（相同組換え）（HR） | 二本鎖切断double-strand break二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断）（電離放射線ionizing radiation電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線）） | BRCA1、BRCA2、ATM、RAD51 | 乳癌・卵巣癌、毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）（ATM） |
- MMR — ミスペアした塩基（例：G-T）を修正、失敗 → マイクロサテライト不安定性microsatellite instability, MSIマイクロサテライト不安定性（microsatellite instability, MSI）microsatellite instability, MSI（マイクロサテライト不安定性）。
- NER — 紫外線誘発性のピリミジン二量体を除去し鎖を再合成。
- HR — ATMが二本鎖切断double-strand break二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断）を感知 → BRCA1をリン酸化 → BRCA1–BRCA2–RAD51複合体が修復。
損傷応答チェックポイントとの関連
- p53が応答を統合：修復のため細胞周期を停止（p21）、損傷が修復不能ならアポトーシスを誘発。
- 修復の失敗＋p53の失敗 → 損傷DNAが複製される → 変異が蓄積 → 発癌。
💡 ポイント： 修復遺伝子の喪失 ＝ 変異体表現型mutator phenotype変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型）。MMR → MSI → Lynch（HNPCC）、NER → 色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）（紫外線皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌））、HR（BRCA1/2、ATM） → 乳癌・卵巣癌、毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）。p53が損傷チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）（停止とアポトーシス）を統括。
まとめ
- DNA修復遺伝子（caretaker）の喪失は直接増殖を駆動せず、変異体表現型mutator phenotype変異体表現型（mutator phenotype）mutator phenotype（変異体表現型）（ゲノム全体への変異蓄積）を介して間接的に発癌リスクを上げる。
- ミスマッチ修復mismatch repair, MMRミスマッチ修復（mismatch repair, MMR）mismatch repair, MMR（ミスマッチ修復）（MSH2/MSH6、MLH1、PMS2）の欠陥はマイクロサテライト不安定性microsatellite instability, MSIマイクロサテライト不安定性（microsatellite instability, MSI）microsatellite instability, MSI（マイクロサテライト不安定性）を生じ、Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）（結腸癌・子宮内膜癌endometrial cancer子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌））につながる。
- ヌクレオチド除去修復nucleotide excision repair (NER)ヌクレオチド除去修復（nucleotide excision repair (NER)）nucleotide excision repair (NER)（ヌクレオチド除去修復）の欠陥（XP遺伝子群）は紫外線によるチミン二量体thymine dimerチミン二量体（thymine dimer）thymine dimer（チミン二量体）を修復できず、色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）・紫外線皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）を引き起こす。
- 相同組換え修復homologous recombination repair (HRR)相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)）homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復）の欠陥（BRCA1、BRCA2、ATM）は乳癌・卵巣癌、毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）につながる。
- p53は損傷応答を統合し、修復のための停止とアポトーシスの両方を制御する。修復とp53の両方が破綻すると変異が複製され蓄積する。