Pathology · B/09

BRCA1・BRCA2・ATM遺伝子（腫瘍抑制遺伝子）

BRCA1, BRCA2 and ATM genes and their roles in tumor development

タグ: Mechanism / 機序High-yield / ポイント
応用トピック: 卵巣腫瘍の病期・治療・病理がんの病因腫瘍の分子病理がん治療における手術膵癌の疫学・病因・組織・病期・症状・診断膵癌の放射線・外科・薬物治療外陰・腟・卵巣腫瘍の疫学・病因・組織・病期・症状・診断外陰・腟・卵巣腫瘍の放射線・外科・薬物治療乳癌の疫学・病因・組織型・病期・症状・診断
疾患: 遺伝性乳癌卵巣癌症候群毛細血管拡張性運動失調症

🧠 全体像：BRCA1・BRCA2・ATMは同じ修復チーム（相同組換えhomologous recombination相同組換え（homologous recombination）homologous recombination（相同組換え））の異なる持ち場を担う——ATMが損傷を感知し、BRCA1が現場を呼び、BRCA2がRAD51を装填する。このチームが壊れると細胞はPARP経路だけに依存するようになり、そこを阻害すれば腫瘍だけを選択的に殺せる（合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死））という発想がPARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）の根拠になる。

概念

BRCA1、BRCA2、ATM は、二本鎖切断double-strand break二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断）の相同組換え修復homologous recombination repair (HRR)相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)）homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復）に関わる腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）。生殖細胞系列での機能喪失は遺伝性乳癌・卵巣癌のリスクを劇的に高める。2ヒットモデルに従う（遺伝性変異＋他方の対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子の体細胞喪失）。

相同組換え（HR）修復経路

二本鎖切断double-strand break二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断）（例：電離放射線ionizing radiation電離放射線（ionizing radiation）ionizing radiation（電離放射線））→ ATMセンサーキナーゼが活性化 → BRCA1＋p53/CHK2をリン酸化 → BRCA1がBRCA2＋RAD51と複合体形成 → 正確な相同組換え修復homologous recombination repair (HRR)相同組換え修復（homologous recombination repair (HRR)）homologous recombination repair (HRR)（相同組換え修復）＋細胞周期停止cell cycle arrest細胞周期停止（cell cycle arrest）cell cycle arrest（細胞周期停止）。

flowchart TD
    A["二本鎖DNA切断"] --> B["ATMが活性化"]
    B --> C["BRCA1・p53/CHK2をリン酸化"]
    C --> D["BRCA1がBRCA2・RAD51と複合体形成"]
    D --> E["正確な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homologous recombination repair (HRR)'>相同組換え修復</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle arrest'>細胞周期停止</span>"]
    F["BRCA1・BRCA2・ATMの機能喪失"] --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homologous recombination repair (HRR)'>相同組換え修復</span>の破綻"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Genomic instability'>ゲノム不安定性</span>→遺伝性乳癌・卵巣癌"]
    G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PARP inhibitor'>PARP阻害薬</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synthetic lethality'>合成致死</span>"]

各遺伝子

遺伝子	役割	喪失 → 癌・症候群
BRCA1	HR修復、RAD51を動員、細胞周期チェックポイントcell cycle checkpoint細胞周期チェックポイント（cell cycle checkpoint）cell cycle checkpoint（細胞周期チェックポイント）	乳癌（トリプルネガティブtriple-negativeトリプルネガティブ（triple-negative）triple-negative（トリプルネガティブ）を含む）、卵巣癌、前立腺癌
BRCA2	HRのため一本鎖DNAsingle-stranded DNA一本鎖DNA（single-stranded DNA）single-stranded DNA（一本鎖DNA）にRAD51を装填	乳癌、卵巣癌、膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）、胃癌
ATM	DNA損傷センサー、p53/CHK2を活性化 → 停止＋修復	両アレル欠損 → 毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）（小脳失調cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調）、毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）、放射線感受性radiosensitivity放射線感受性（radiosensitivity）radiosensitivity（放射線感受性）、免疫不全）、乳癌・白血病/リンパ腫の増加

治療的観点

BRCA欠損腫瘍はHRで二本鎖切断double-strand break二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断）を修復できない → PARP介在性の一本鎖修復に依存する。
PARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬） → 合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死） → 選択的な腫瘍細胞死。

💡 ポイント： BRCA1/BRCA2/ATM ＝相同組換えhomologous recombination相同組換え（homologous recombination）homologous recombination（相同組換え）による二本鎖切断修復double strand break repair二本鎖切断修復（double strand break repair）double strand break repair（二本鎖切断修復）（ATM → BRCA1 → BRCA2/RAD51）。生殖細胞系列の喪失 → 遺伝性乳癌・卵巣癌（BRCA1 → トリプルネガティブtriple-negativeトリプルネガティブ（triple-negative）triple-negative（トリプルネガティブ））。ATM両アレル欠損＝毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）（放射線感受性radiosensitivity放射線感受性（radiosensitivity）radiosensitivity（放射線感受性））。BRCA欠損腫瘍 → PARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）（合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死））。

まとめ

BRCA1・BRCA2・ATMは相同組換えhomologous recombination相同組換え（homologous recombination）homologous recombination（相同組換え）による二本鎖切断修復double strand break repair二本鎖切断修復（double strand break repair）double strand break repair（二本鎖切断修復）を担う腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）で、2ヒットモデルtwo-hit model2ヒットモデル（two-hit model）two-hit model（2ヒットモデル）に従う。
経路はATMが損傷を感知→BRCA1・p53/CHK2をリン酸化→BRCA1がBRCA2・RAD51と複合体形成→正確な修復、の順に進む。
生殖細胞系列の機能喪失は遺伝性乳癌・卵巣癌（BRCA1はトリプルネガティブ乳癌triple-negative breast cancerトリプルネガティブ乳癌（triple-negative breast cancer）triple-negative breast cancer（トリプルネガティブ乳癌）を含む）のリスクを高める。ATMの両アレル欠損は毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）を引き起こす。
HR修復ができないBRCA欠損腫瘍はPARP依存の修復に頼るため、PARP阻害薬PARP inhibitorPARP阻害薬（PARP inhibitor）PARP inhibitor（PARP阻害薬）による合成致死synthetic lethality合成致死（synthetic lethality）synthetic lethality（合成致死）が治療標的になる。