RB遺伝子・p53遺伝子・APC遺伝子（腫瘍抑制遺伝子）

🧠 全体像：RB・p53・APCは、増殖にブレーキをかける3つの異なるチェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）を代表する。RBはG1→S移行そのものを止め、p53はDNA損傷を感知してRBの制御に介入する上流の管理者、APCはWnt/β-カテニンcateninカテニン（catenin）catenin（カテニン）という増殖シグナルproliferative signal増殖シグナル（proliferative signal）proliferative signal（増殖シグナル）の発生源を絶つ。3つとも機能喪失には両アレルの喪失（2ヒット）が必要で、失うと制御されない増殖に直結する。

腫瘍抑制遺伝子

増殖を抑制するタンパク質をコードし、機能喪失には2ヒット（両対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子の喪失）が必要。

RB — G1→Sの門番

• G1→Sチェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）を制御。活性型 ＝ 低リン酸化型RbがE2Fに結合し、S期進入を阻止。
• サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）-CDK4/6がRbをリン酸化 → 不活性型inactive form不活性型（inactive form）inactive form（不活性型）（高リン酸化）→ E2Fが放出 → S期へ。
• RBの喪失 → E2Fが構成的constitutive構成的（constitutive）constitutive（構成的）に活性 → 制御不能な増殖。
• 疾患：網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）（眼）、骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）、乳癌、小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）、膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）。

p53 —「ゲノムの守護者」

flowchart TD
    A["DNA損傷"] --> B["p53が安定化（MDM2による分解を回避）"]
    B --> C["p21が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclin D'>サイクリンD</span>-CDK4/6を阻害"]
    C --> D["Rbが低リン酸化のまま維持→E2Fを抑えたまま"]
    D --> E["G1停止"]
    B --> F["Bax/PUMA誘導"]
    F --> G["修復不能な損傷→アポトーシス"]

• ヒト癌で最も多く変異する遺伝子（70%以上で何らかの経路が障害）。
• 非ストレス時：MDM2に結合 → 分解。DNA損傷 → p53が安定化 → 以下を活性化：
  • p21（CDK阻害因子）→ Rbリン酸化を阻止 → G1停止（静止・老化）。
  • GADD45 → DNA修復。
  • Bax/PUMA → 損傷が修復不能ならアポトーシス。
• 喪失 → 停止・修復・アポトーシスがなくなる → 変異が蓄積。Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）（生殖細胞系列）、HPV E6により不活化。

APC — Wnt/β-カテニンのブレーキ

• Wntがオフのときβ-カテニンcateninカテニン（catenin）catenin（カテニン）を分解する破壊複合体（APC、GSK3β、Axin）の一部。
• APCの喪失 → β-カテニンcateninカテニン（catenin）catenin（カテニン）蓄積 → 核 → TCF → MYC、サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1を転写 → 増殖。
• 疾患：FAP（家族性大腸腺腫症familial adenomatous polyposis, FAP家族性大腸腺腫症（familial adenomatous polyposis, FAP）familial adenomatous polyposis, FAP（家族性大腸腺腫症）） — 数百の大腸ポリープcolorectal polyps大腸ポリープ（colorectal polyps）colorectal polyps（大腸ポリープ）、不可避の大腸癌。結腸の腺腫–癌シーケンスAdenoma-carcinoma sequence癌シーケンス（Adenoma-carcinoma sequence）Adenoma-carcinoma sequence（癌シーケンス）の最初のヒット。

💡 ポイント： RB — 低リン酸化型RbがE2Fに結合（G1-S）、サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）-CDK4が放出、喪失 → 網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）。p53 — MDM2制御、p21（停止）・GADD45（修復）・Bax（アポトーシス）、最多変異遺伝子、Li-Fraumeni、HPV E6。APC — β-カテニンcateninカテニン（catenin）catenin（カテニン）を分解、喪失 → FAP・結腸腺腫–癌シーケンスAdenoma-carcinoma sequence癌シーケンス（Adenoma-carcinoma sequence）Adenoma-carcinoma sequence（癌シーケンス）。いずれも2ヒットが必要。

まとめ

• RBは低リン酸化型でE2Fに結合しS期進入を止める。サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）-CDK4によるリン酸化でE2Fが放出され、喪失は網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）・骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）・乳癌・小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）・膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）につながる。
• p53はDNA損傷時に安定化し、p21（Rb経由でG1停止）・GADD45（修復）・Bax/PUMA（アポトーシス）を活性化する。ヒト癌で最も高頻度に変異し、生殖細胞系列の喪失はLi-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）、HPV E6により不活化される。
• APCは破壊複合体の一部としてβ-カテニンcateninカテニン（catenin）catenin（カテニン）を分解する。喪失はβ-カテニンcateninカテニン（catenin）catenin（カテニン）蓄積→TCF→MYC・サイクリンDcyclin DサイクリンD（cyclin D）cyclin D（サイクリンD）1の転写を招き、FAPと結腸の腺腫–癌シーケンスAdenoma-carcinoma sequence癌シーケンス（Adenoma-carcinoma sequence）Adenoma-carcinoma sequence（癌シーケンス）の最初のヒットとなる。
• いずれも機能喪失には両アレルの喪失（2ヒット）が必要である。