遺伝性腫瘍症候群（遺伝性がん症候群）

🧠 全体像：遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）を見分ける鍵は「発症が早い・多発性・両側性・強い家族歴」であり、その理由は生殖細胞系列にすでに1ヒット目を持っているぶん、体細胞でのもう1回のヒットだけで発症するからである（常染色体優性）。常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の症候群はこれとは別の仕組みで、両アレルのDNA修復欠陥そのものが変異蓄積を招く。

概念

癌は遺伝的素因genetic predisposition遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因）＋環境因子から生じる。遺伝性症候群は生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）をもつ → 生涯リスクが高く、発症が早く、多発性・両側性の腫瘍、強い家族歴。これらの遺伝子は散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性癌も駆動する。

常染色体優性症候群

1つの変異腫瘍抑制対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子を継承。後年に体細胞での2つ目のヒットが癌を引き起こす（Knudsonの2ヒット）。

• HNPCC・Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）（MMR遺伝子 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）→ MSI → 結腸＋子宮内膜±卵巣。

常染色体劣性症候群

両対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子が変異。通常はDNA修復の欠陥。

• 色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）（NER欠陥）→ 紫外線チミン二量体thymine dimerチミン二量体（thymine dimer）thymine dimer（チミン二量体）が修正されない → 皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌）（BCC、SCC、黒色腫）。
• 毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症）（ATM、HR修復の欠陥）→ 小脳失調cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調）、毛細血管拡張telangiectasia毛細血管拡張（telangiectasia）telangiectasia（毛細血管拡張）、放射線感受性radiosensitivity放射線感受性（radiosensitivity）radiosensitivity（放射線感受性）、乳癌・リンパ腫/白血病の増加。

家族性癌

• 明確な遺伝様式がない家系での高い癌頻度。おそらく多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性）。
• 特徴：早期発症、2人以上の罹患親族、多発性・両側性の腫瘍。例：結腸、乳房、卵巣、脳。

💡 ポイント： AD（2ヒットの腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子））：RB1（網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫））、APC（FAP）、TP53（Li-Fraumeni）、BRCA1/2、Lynch（MMR → MSI、結腸＋子宮内膜）。AR（DNA修復）：色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）（NER → 皮膚癌skin cancer皮膚癌（skin cancer）skin cancer（皮膚癌））、毛細血管拡張性運動失調症ATM毛細血管拡張性運動失調症（ATM）ATM（毛細血管拡張性運動失調症）。家族性 ＝ 集積、多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性）、早期・両側性。

まとめ

• 遺伝性腫瘍症候群hereditary cancer syndromes遺伝性腫瘍症候群（hereditary cancer syndromes）hereditary cancer syndromes（遺伝性腫瘍症候群）は生殖細胞系列変異germline mutation生殖細胞系列変異（germline mutation）germline mutation（生殖細胞系列変異）を持つため、生涯リスクが高く、発症が早く、多発性・両側性の腫瘍、強い家族歴という特徴がある。
• 常染色体優性症候群autosomal dominant syndromes常染色体優性症候群（autosomal dominant syndromes）autosomal dominant syndromes（常染色体優性症候群）は1つの変異腫瘍抑制対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子を継承し、体細胞での2つ目のヒットだけで発症する（RB1→網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）、APC→FAP、TP53→Li-Fraumeni症候群Li-Fraumeni syndromeLi-Fraumeni症候群（Li-Fraumeni syndrome）Li-Fraumeni syndrome（Li-Fraumeni症候群）、BRCA1/2→遺伝性乳癌卵巣癌、Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群）のMMR遺伝子→MSI）。
• 常染色体劣性症候群autosomal recessive syndromes常染色体劣性症候群（autosomal recessive syndromes）autosomal recessive syndromes（常染色体劣性症候群）は両対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子の変異が必要で、多くはDNA修復の欠陥（色素性乾皮症xeroderma pigmentosum色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）xeroderma pigmentosum（色素性乾皮症）、毛細血管拡張性運動失調症ataxia-telangiectasia毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-telangiectasia）ataxia-telangiectasia（毛細血管拡張性運動失調症））。
• 家族性癌familial cancers家族性癌（familial cancers）familial cancers（家族性癌）は明確な遺伝様式を持たず多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性）で、早期発症・複数の罹患親族・多発性/両側性の腫瘍を特徴とする。