エピジェネティック変化（DNAメチル化・マイクロRNA）と発癌

🧠 全体像：エピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）な変化は「DNA配列を変えずに遺伝子発現を書き換える」という一点で癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）・腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）の変異と一線を画す。可逆的であるがゆえに、DNMT阻害薬・HDAC阻害薬という「読み書きを巻き戻す」治療戦略が成り立つ。

概念

エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス） ＝ DNA配列を変えずに遺伝子発現が遺伝的かつ可逆的に変化すること。主な機序：DNAメチル化、マイクロRNA、ヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）。可逆性ゆえに薬剤の標的となる。

DNAメチル化

• プロモーターのCpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）のシトシンにメチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）が付加される（DNAメチルトランスフェラーゼによる）→ 転写のサイレンシング。
• プロモーターの高メチル化hypermethylation高メチル化（hypermethylation）hypermethylation（高メチル化）が腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）をサイレンシング：
  • RB → 網膜芽細胞腫retinoblastoma網膜芽細胞腫（retinoblastoma）retinoblastoma（網膜芽細胞腫）、BRCA1 → 乳癌・卵巣癌、CDKN2A/p16・ARF → 結腸・胃癌、MLH1。
• 全体的な低メチル化hypomethylation低メチル化（hypomethylation）hypomethylation（低メチル化） → ゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）＋癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）の活性化。

マイクロRNA（miRNA）

• 転写後に遺伝子発現を負に制御する、小さな非コードRNA。
• プロセシング：pre-miRNAが核から輸出 → Dicerで切断 → 成熟miRNA → RISCに取り込まれる → 標的mRNAと塩基対base pairing塩基対（base pairing）base pairing（塩基対）形成 → 切断または翻訳抑制。
• 癌において：
  • 腫瘍抑制性miRNAの喪失 → 標的癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）の過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）（例：miRNA欠失 → 白血病・リンパ腫でBCL2増加）。
  • 過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）したoncomiR（例：miR-21）→ 腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）を抑制。

ヒストン修飾

• ヒストンのN末端テールN-terminal tailN末端テール（N-terminal tail）N-terminal tail（N末端テール）がクロマチンの充填を制御。調節不全になると発癌性となりうる。
• アセチル化（HATがクロマチンを開き、HDACが閉じる）、メチル化（リジン、SETドメインタンパク）、リン酸化。

💡 ポイント： エピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） ＝ 遺伝的・可逆的、配列変化なし。プロモーター高メチル化promoter hypermethylationプロモーター高メチル化（promoter hypermethylation）promoter hypermethylation（プロモーター高メチル化）が腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）をサイレンシング（BRCA1、MLH1、p16）、全体的低メチル化hypomethylation低メチル化（hypomethylation）hypomethylation（低メチル化） → 不安定性。miRNA：腫瘍抑制性miRNAの喪失 → 癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）増加、oncomiR（miR-21）→ 抑制遺伝子減少。ヒストン：HAT/HDACによるアセチル化。可逆性 → DNMT/HDAC阻害薬。

まとめ

• エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）変化はDNA配列を変えずに遺伝子発現を遺伝的・可逆的に変化させ、主な機序はDNAメチル化、マイクロRNA、ヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）の3つ。
• プロモーターのCpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）の高メチル化hypermethylation高メチル化（hypermethylation）hypermethylation（高メチル化）は腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）（RB、BRCA1、CDKN2A/p16、MLH1）をサイレンシングし、全体的な低メチル化hypomethylation低メチル化（hypomethylation）hypomethylation（低メチル化）はゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）と癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）活性化を招く。
• マイクロRNAは腫瘍抑制性miRNAの喪失（癌遺伝子Oncogene癌遺伝子（Oncogene）Oncogene（癌遺伝子）の過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現））と、oncomiR（例：miR-21）の過剰発現overexpression過剰発現（overexpression）overexpression（過剰発現）（腫瘍抑制遺伝子tumor suppressor genes腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor genes）tumor suppressor genes（腫瘍抑制遺伝子）の抑制）の両方向で発癌に関わる。
• ヒストン修飾histone modificationヒストン修飾（histone modification）histone modification（ヒストン修飾）（HAT/HDACによるアセチル化、メチル化、リン酸化）はクロマチンの開閉gating開閉（gating）gating（開閉）を制御する。
• 変化が可逆的であるため、DNMT阻害薬・HDAC阻害薬が治療標的になる。