Gynecology · 21
子宮体癌の病因と前癌病変（子宮内膜増殖症）
Etiology and precancerous states of corporal cancer (hyperplasias)
- 前提：病態
- 子宮内膜・筋層の腫瘍遺伝性腫瘍症候群（遺伝性がん症候群）
- 前提：正常
- 女性生殖：卵管と子宮
- 疾患
- 子宮体癌
🧠 全体像：子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）の主要な前癌病変precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変）は、持続的なエストロゲン刺激を背景とする子宮内膜上皮内腫瘍endometrial intraepithelial neoplasia, EIN子宮内膜上皮内腫瘍（endometrial intraepithelial neoplasia, EIN）endometrial intraepithelial neoplasia, EIN（子宮内膜上皮内腫瘍）（endometrial intraepithelial neoplasia：EIN）／異型子宮内膜増殖症atypical endometrial hyperplasia, AEH異型子宮内膜増殖症（atypical endometrial hyperplasia, AEH）atypical endometrial hyperplasia, AEH（異型子宮内膜増殖症）である。現在は「異型なし」と「EIN／異型あり」の2群で捉え、後者では併存癌を除外して治療する。
子宮体癌の背景
子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）は先進国で最も多い婦人科悪性腫瘍gynecologic malignancy婦人科悪性腫瘍（gynecologic malignancy）gynecologic malignancy（婦人科悪性腫瘍）で、主に閉経後に発症する。corporal cancerは子宮体部の癌を意味する旧来の英語表現である。
病因とリスク因子
拮抗されないエストロゲン
プロゲステロンによる分泌期secretory phase分泌期（secretory phase）secretory phase（分泌期）変化を伴わない持続的エストロゲン刺激は、子宮内膜増殖症endometrial hyperplasia子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）endometrial hyperplasia（子宮内膜増殖症）と類内膜癌endometrioid carcinoma類内膜癌（endometrioid carcinoma）endometrioid carcinoma（類内膜癌）のリスクを高める。
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unopposed estrogen stimulation'>拮抗されないエストロゲン刺激</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endometrial gland'>子宮内膜腺</span>の持続増殖"]
B --> C["異型を伴わない増殖症"]
B --> D["EIN／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical endometrial hyperplasia, AEH'>異型子宮内膜増殖症</span>"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endometrioid carcinoma'>類内膜癌</span>"]| リスク因子 | 機序・ポイント |
|---|---|
| 肥満 | 脂肪組織でアンドロステンジオンandrostenedioneアンドロステンジオン（androstenedione）androstenedione（アンドロステンジオン）がエストロンestroneエストロン（estrone）estrone（エストロン）へ芳香化aromatization芳香化（aromatization）aromatization（芳香化） |
| 慢性無排卵chronic anovulation慢性無排卵（chronic anovulation）chronic anovulation（慢性無排卵）・PMOS（従来PCOS） | 黄体期luteal phase黄体期（luteal phase）luteal phase（黄体期）プロゲステロンが不足 |
| 早発early早発（early）early（早発）月経・遅発閉経late menopause遅発閉経（late menopause）late menopause（遅発閉経）・未経産nulliparity未経産（nulliparity）nulliparity（未経産） | 生涯の排卵周期・エストロゲン曝露増加 |
| エストロゲン単独補充 | 子宮を有する人では内膜保護のプロゲスチンprogestinプロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン）が必要 |
| タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン） | 子宮内膜では部分的エストロゲン作用 |
| エストロゲン産生卵巣腫瘍ovarian tumor卵巣腫瘍（ovarian tumor）ovarian tumor（卵巣腫瘍） | 顆粒膜細胞腫granulosa cell tumor顆粒膜細胞腫（granulosa cell tumor）granulosa cell tumor（顆粒膜細胞腫）など |
| Lynch症候群Lynch syndrome (HNPCC)Lynch症候群（Lynch syndrome (HNPCC)）Lynch syndrome (HNPCC)（Lynch症候群） | MMR遺伝子の生殖細胞系列病的バリアントgermline pathogenic variant生殖細胞系列病的バリアント（germline pathogenic variant）germline pathogenic variant（生殖細胞系列病的バリアント） |
| 糖尿病・高血圧 | 肥満・代謝因子と重なりリスク上昇と関連 |
配合経口避妊薬、妊娠・経産はリスク低下と関連する。喫煙にも疫学上の逆相関があるが、重大な健康害があるため予防手段にはならない。
子宮内膜増殖症の分類
現行WHO分類
| 分類 | 病理 | 癌リスクと対応 |
|---|---|---|
| 異型を伴わない子宮内膜増殖症endometrial hyperplasia子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）endometrial hyperplasia（子宮内膜増殖症） | 腺増殖はあるが、前癌性Precancerous前癌性（Precancerous）Precancerous（前癌性）の細胞異型を欠く | 原因是正とプロゲスチンprogestinプロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン）治療。組織学的追跡histologic follow-up組織学的追跡（histologic follow-up）histologic follow-up（組織学的追跡） |
| EIN／異型子宮内膜増殖症atypical endometrial hyperplasia, AEH異型子宮内膜増殖症（atypical endometrial hyperplasia, AEH）atypical endometrial hyperplasia, AEH（異型子宮内膜増殖症） | 密な腺構築と周囲と異なる細胞異型 | 前癌病変precancerous lesion前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変）。併存癌・進展リスクが高い |
歴史的4分類
単純型simple単純型（simple）simple（単純型）／複雑型complex複雑型（complex）complex（複雑型）と異型の有無を組み合わせるWHO 1994分類は歴史的で、現在は二層epiblast/hypoblast二層（epiblast/hypoblast）epiblast/hypoblast（二層）分類へ移行している。
| 旧分類 | 現在の読み替え |
|---|---|
| 単純型simple単純型（simple）simple（単純型）・複雑型complex複雑型（complex）complex（複雑型）、異型なし | 異型を伴わない増殖症へ統合 |
| 単純型simple単純型（simple）simple（単純型）・複雑型complex複雑型（complex）complex（複雑型）、異型あり | EIN／AEHとして扱う |
固定された進展率は研究期間・治療の有無で異なる。重要なのは、異型なしよりEIN／AEHで癌併存・進展リスクが明らかに高いことである。
症状と診断
- 最多は異常子宮出血abnormal uterine bleeding, AUB異常子宮出血（abnormal uterine bleeding, AUB）abnormal uterine bleeding, AUB（異常子宮出血）で、月経間出血、過多・過長月経prolonged menstrual bleeding過長月経（prolonged menstrual bleeding）prolonged menstrual bleeding（過長月経）、閉経後出血postmenopausal bleeding閉経後出血（postmenopausal bleeding）postmenopausal bleeding（閉経後出血）を含む。
- 閉経後出血postmenopausal bleeding閉経後出血（postmenopausal bleeding）postmenopausal bleeding（閉経後出血）は少量でも評価する。
- 診断は子宮内膜組織診endometrial biopsy子宮内膜組織診（endometrial biopsy）endometrial biopsy（子宮内膜組織診）で行う。細胞診は子宮内膜病変の信頼できる検診法ではない。
- 病変が局在する、採取量が不十分、出血が持続する場合は子宮鏡hysteroscopy子宮鏡（hysteroscopy）hysteroscopy（子宮鏡）下の標的生検が有用である。
- EIN／AEHを診断したら、保存治療前に併存子宮内膜癌endometrial cancer子宮内膜癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮内膜癌）を可能な限り除外する。
治療
異型を伴わない増殖症
- 肥満、無排卵oligo-/anovulation無排卵（oligo-/anovulation）oligo-/anovulation（無排卵）、外因性エストロゲンなどの原因を是正する。
- レボノルゲストレルlevonorgestrelレボノルゲストレル（levonorgestrel）levonorgestrel（レボノルゲストレル）放出子宮内システムまたは持続的経口プロゲスチンprogestinプロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン）を用いる。
- 定期的な内膜組織診histology組織診（histology）histology（組織診）で退縮を確認する。「毎月10日間を3か月」という旧来の単一処方に固定しない。
EIN／AEH
- 子宮全摘術total hysterectomy子宮全摘術（total hysterectomy）total hysterectomy（子宮全摘術）が根治治療curative therapy根治治療（curative therapy）curative therapy（根治治療）である。
- 妊孕性温存または手術不能で保存治療を選ぶ場合は、併存癌を除外したうえでプロゲスチンprogestinプロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン）を投与し、厳密に組織学的追跡histologic follow-up組織学的追跡（histologic follow-up）histologic follow-up（組織学的追跡）を行う。
- レボノルゲストレル放出子宮内システムlevonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUSレボノルゲストレル放出子宮内システム（levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS）levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS（レボノルゲストレル放出子宮内システム）は経口単独より高い退縮率を示すデータがあり、経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）を併用することもある。
- 反応不良、進行、再発、妊娠希望終了時には子宮全摘hysterectomy子宮全摘（hysterectomy）hysterectomy（子宮全摘）を再検討する。
分子病理への接続
従来の「I型＝エストロゲン依存・類内膜、II型＝非依存・漿液性」という二分法dichotomy二分法（dichotomy）dichotomy（二分法）は病態理解には役立つが、現在の分類を十分に表せない。子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）ではPOLE変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）、MMR欠損型、特異的分子プロファイルなしno specific molecular profile (NSMP)特異的分子プロファイルなし（no specific molecular profile (NSMP)）no specific molecular profile (NSMP)（特異的分子プロファイルなし）（NSMP）、p53異常型p53abn異常型（p53abn）p53abn（異常型）の4分子群が予後・治療判断に用いられる。
まとめ
- 拮抗されないエストロゲン刺激unopposed estrogen stimulation拮抗されないエストロゲン刺激（unopposed estrogen stimulation）unopposed estrogen stimulation（拮抗されないエストロゲン刺激）が、異型を伴わない増殖症とEIN／AEHの背景となる。
- 旧4分類ではなく、現行WHOの「異型なし」と「EIN／AEH」の二層epiblast/hypoblast二層（epiblast/hypoblast）epiblast/hypoblast（二層）分類で整理する。
- EIN／AEHでは併存癌を除外し、根治は子宮全摘hysterectomy子宮全摘（hysterectomy）hysterectomy（子宮全摘）、保存治療ではプロゲスチンprogestinプロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン）＋厳密な組織学的追跡histologic follow-up組織学的追跡（histologic follow-up）histologic follow-up（組織学的追跡）が必要である。