Pharmacology · Core16
薬物代謝(生体内変換)の相
Core16: Phases of drug biotransformation
⚙️ 要点：生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）は、薬物を 疎水性→ 親水性hydrophilic親水性（hydrophilic）hydrophilic（親水性） に変えて排泄しやすくする。第I相（Phase 1） = 酸化/還元/加水分解、第II相（Phase 2） = 抱合。
定義
- 生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換） = 体内に入った物質の代謝的変換metabolic conversion代謝的変換（metabolic conversion）metabolic conversion（代謝的変換）。
- 主目的は、分子を より親水性hydrophilic親水性（hydrophilic）hydrophilic（親水性）/極性 にして、排泄されやすくすること。
代謝の結果
| 結果 | 意味 | 例 |
|---|---|---|
| 不活性代謝物inactive metabolite不活性代謝物（inactive metabolite）inactive metabolite（不活性代謝物） | 薬物が薬理活性pharmacological activity薬理活性（pharmacological activity）pharmacological activity（薬理活性）を失う | ミダゾラムmidazolamミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム） |
| 活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） | 代謝物も薬理活性pharmacological activity薬理活性（pharmacological activity）pharmacological activity（薬理活性）をもつ | ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム） |
| プロドラッグ活性化Prodrug activationプロドラッグ活性化（Prodrug activation）Prodrug activation（プロドラッグ活性化） | 代謝後にはじめて活性化する | ラミプリルramiprilラミプリル（ramipril）ramipril（ラミプリル）、ペリンドプリルperindoprilペリンドプリル（perindopril）perindopril（ペリンドプリル） |
| 毒性代謝物toxic metabolite毒性代謝物（toxic metabolite）toxic metabolite（毒性代謝物） | 代謝により有害な中間体が生じる | アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン） → NAPQI |
アセトアミノフェン中毒
- アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン）は NAPQI / N-acetyl-p-benzoquinone imine を形成しうる。
- NAPQIは反応性が高く、肝毒性/腎毒性 をもつ。
- 通常は抱合により解毒され、排泄される。
- 過量投与overdose過量投与（overdose）overdose（過量投与）では解毒能を超え、肝/腎障害を起こす。
第I相反応
- 主反応：
- 酸化
- 還元
- 加水分解
- 生成物は通常：
- より極性が高い。
- より水溶性が高い。
- より反応性が高い。
- ミクロソーム反応microsomal reactionsミクロソーム反応（microsomal reactions）microsomal reactions（ミクロソーム反応）：
- 主に滑面小胞体smooth endoplasmic reticulum (sER)滑面小胞体（smooth endoplasmic reticulum (sER)）smooth endoplasmic reticulum (sER)（滑面小胞体）の シトクロムP450cytochrome P450, CYPシトクロムP450（cytochrome P450, CYP）cytochrome P450, CYP（シトクロムP450）（cytochrome P450）。
- 主部位は肝臓。ほかに消化管（GI）、腎臓、肺。
- 重要なCYP：CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9。
- 非ミクロソーム反応non-microsomal reactions非ミクロソーム反応（non-microsomal reactions）non-microsomal reactions（非ミクロソーム反応）：
- 加水分解。
- モノアミン酸化酵素monoamine oxidaseモノアミン酸化酵素（monoamine oxidase）monoamine oxidase（モノアミン酸化酵素）。
- アルコール代謝alcohol metabolismアルコール代謝（alcohol metabolism）alcohol metabolism（アルコール代謝）。
第II相反応
- 主過程は、転移酵素による 抱合。
- 付加される極性基の例：
- グルクロン酸glucuronic acidグルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸）
- 酢酸
- グルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）
- 最終産物は通常：
- より極性が高い。
- 脂溶性が低い。
- 排泄されやすい。
- 重要な例外：
- モルヒネ-6-グルクロニドmorphine-6-glucuronide (M6G)モルヒネ-6-グルクロニド（morphine-6-glucuronide (M6G)）morphine-6-glucuronide (M6G)（モルヒネ-6-グルクロニド） はモルヒネより活性が高い。
薬理遺伝学
- CYP450活性は個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）がある。
- 重要な表現型：
- 代謝不良者poor metabolizers代謝不良者（poor metabolizers）poor metabolizers（代謝不良者）
- 通常/広範代謝者extensive metabolizers広範代謝者（extensive metabolizers）extensive metabolizers（広範代謝者）
- これらの差は、有効性、毒性、必要用量dose requirements必要用量（dose requirements）dose requirements（必要用量）に影響する。
覚え方
- 第I相（Phase 1） = 官能基化functionalize官能基化（functionalize）functionalize（官能基化）
- 第II相（Phase 2） = 抱合
- 疎水性 → 親水性hydrophilic親水性（hydrophilic）hydrophilic（親水性） → 排泄
- プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）は代謝が必要。アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン）過量投与overdose過量投与（overdose）overdose（過量投与）では毒性NAPQIが生じる