環境疫学の事例：バルセロナの喘息流行と大豆の荷役

🧠 全体像：港のある都市で、ある日の午前〜午後に重症の喘息患者が救急室へ殺到した。これを「流行」と確認し、症例を時間（1日の中・1か月の中）・場所（市内の地区）で描き、港で荷役される品目のうちその日に必ず大豆があったことを2×2表で突き止め、空気中の粒子・患者のIgEで裏づけ、サイロのフィルター filterフィルター（filter） filter（フィルター）で予防して効果を測る。1つの事例の中に、アウトブレイク調査outbreak investigation アウトブレイク調査（outbreak investigation）outbreak investigation（アウトブレイク調査） の一連の手順、リスク比risk ratio リスク比（risk ratio）risk ratio（リスク比） の計算（ゼロのセルの扱いを含む）、環境の工学的対策 engineering controls 工学的対策（engineering controls） engineering controls（工学的対策） と評価が全部入っている。

事例の元は、WHOの環境疫学の研修用演習（Etzel, 1991年）で、1986年1月のバルセロナの喘息流行を題材にする。実際の調査では、1981年以降に26回の流行があり、26品目の荷役を調べた¹。演習はこれを、品目を8つに絞って学びやすくした版にあたる。

アウトブレイク調査outbreak investigation アウトブレイク調査（outbreak investigation）outbreak investigation（アウトブレイク調査） の一般的な手順はアウトブレイクoutbreak アウトブレイク（outbreak）outbreak（アウトブレイク） （集団発生）調査、リスク比risk ratio リスク比（risk ratio）risk ratio（リスク比） の定義と信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） はリスクの推定が正本である。ここでは、事例を通した適用に絞る。

事例の発端

喘息は、肺の非伝染性疾患で、気道の可逆的な閉塞を起こす。咳・喘鳴・呼吸困難を特徴とし、粉じんなどのアレルゲンの吸入が先行することが多く、発作の合間の肺はふつう正常である。臨床は気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）が正本である。

1. 流行かどうかを確かめる

流行は、地域や集団で、疾病・特定の保健関連行動・その他の保健関連事象の発生が、通常の予期を明らかに超えることと定義される。ふだんの発生数（背景率）と、サーベイランスsurveillance サーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス） の方法が最近変わっていないかを知らなければ判定できない。現場の調査では、臨床医が気づいた流行は、否定されるまで本物とみなす。

4病院の1月の喘息受診は288人だった。これだけでは、通常の水準が分からないので判定できない。過去の月ごとの受診数を調べる。

1985年の月ごとの数は124〜199人（平均約159人）で、1986年1月の288人は、最多の月（199人）を約45%も上回る。通常の予期を明らかに超えるので、1986年1月に喘息の流行があったと判定できる。

2. 症例定義

症例とは、14歳超で、4つの病院のいずれかの救急室に、喘鳴・咳・呼吸困難で受診し、医師medical doctor 医師（medical doctor）medical doctor（医師） が喘息・喘息性気管支炎・痙攣性気管支炎・気管支過敏・喘息発作asthma attack 喘息発作（asthma attack）asthma attack（喘息発作） 重積・気管支痙攣bronchospasm気管支痙攣（bronchospasm）bronchospasm（気管支痙攣）のいずれかと診断した人。

• 症例定義case definition 症例定義（case definition）case definition（症例定義） は固定ではなく、情報が増えれば改良する。人・場所・時間を特定する。
• 基準が狭いほど症例は少なく、緩いほど別の疾患が混じる。
• 調べたい曝露（大豆など）を定義に含めていない点が重要である（含めると、後で曝露との関連を検証できなくなる）。

3. 記述疫学：時間・場所

記述疫学descriptive epidemiology 記述疫学（descriptive epidemiology）descriptive epidemiology（記述疫学） は人・時間・場所で症例を整理する。授業は、人では年齢・性、時間では1日の中の受診時刻、場所では発作が起きた場所と受診した救急室を、追加で調べる情報として挙げる。年齢・性の別の集計は、授業の資料には示されていない。

時間：1か月の日別の数

1日の数を棒グラフにすると、21日だけが突出し、前後は平均6人前後に戻る。急激な立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） と速い減少は、単一の曝露源に同時に曝露された「点源型point-source outbreak点源型（point-source outbreak）point-source outbreak（点源型）」（共通源による集団発生）の形で、ピークは1月21日である。

💡 月の合計（288人）より、日別のグラフのほうが情報が多い。 21日を除く30日の平均は約6.4人で、1985年1月（199人÷31日≒6.4人）とほぼ同じである。つまり、1月21日の1日だけが異常で、月の合計の増えた分は、ほぼこの日に起きている。

⚠️ 日別の表の合計は289人で、本文の288人と1人合わない（原資料の不整合とみられる）。流行の判定には影響しない。

時間：1日の中の受診時刻（1月21日の96人）

受診は10〜16時台に集中し（76人、約8割）、ピークは11〜12時台である。昼ごろに多いので、日中の活動（たとえば埠頭の荷役）に由来する因子が仮説に挙がる。

場所：市内の地区

各地区の人口がほぼ等しいと仮定すると、地区1と地区2に72人（75%）が集まる。地区1は港の水辺に面している。市の中心部の水辺で多くの人が発症しているので、水辺の活動を調べる。

4. 仮説を絞る：大気汚染ではない

保健当局health authority 保健当局（health authority）health authority（保健当局） は、救急室の職員から、病院が重症喘息であふれたのは初めてではなく、過去2年に「喘息流行日」がほかに12回あったと聞く。症例が空間と時間に集積するので、過去2年の大気汚染 air pollution 大気汚染（air pollution） air pollution（大気汚染） のデータを請求した。

測定された一般的な大気汚染 air pollution 大気汚染（air pollution） air pollution（大気汚染） 指標と花粉・胞子数は市のふだんより低い。したがって、これらの指標の高値だけで当日の患者数 number of patients 患者数（number of patients） number of patients（患者数） の急増を説明する仮説は弱まる。ただし、24時間平均値や限られた測定項目から、短時間の局所曝露まで除外することはできない。

⚠️ 「原因ではない」と言えるのは、調べた物質に限る。 測っていない因子は除外できない。また、高気圧と弱い風は原因ではなく、発生源からの粉じんが市内に流れ込んだり滞留したりする条件になりうる。実際の調査では、すべての流行日に高気圧と、港から市内へ空気が動きやすい穏やかな風があった¹。

5. 仮説の検証：港で荷役される品目と流行日の2×2表

症例が水辺に多いので、水辺の活動を調べる。過去2年の間に、艀（はしけ）や船で積み降ろされた8品目（石炭・ガソリン・燃料油・トウモロコシ・綿・大豆・コーヒー・ブタン）を調べ、「その日にその品目の荷役があったか」と「その日が喘息流行日か」を、730日について品目ごとに数える。

💡 この分析の単位は人ではなく「日」である。 曝露＝その日に荷役があったこと、アウトカムall-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes）all-or-none outcomes（アウトカム） ＝その日が喘息流行日であること。流行日は、4時間の受診数が偶然 chance 偶然（chance） chance（偶然） では説明しにくいほど多い日のように定義される²。個人の曝露は分かっていないため、「症例がどのように曝露したか」は次の段階の課題として残る。

⚠️ 区間の端の値は、対数変換logarithmic transformation 対数変換（logarithmic transformation）logarithmic transformation（対数変換） にもとづく標準的な計算で再計算すると、石炭以外では資料の値と一致しなかった（例：燃料油は0.32〜4.06）。ブタンのリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） も、再計算では0.35（資料は0.34）である。いずれも1を含むので、結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） は変わらない。

大豆のゼロのセル

大豆の2×2表は、荷役のない日に流行日が0日である。

荷役のある日の流行日の割合は13÷262＝5.0%、荷役のない日は0÷468＝0%である。リスク比risk ratio リスク比（risk ratio）risk ratio（リスク比） は0で割ることになり、定義できない。逆から見ると、流行日の100%（13日すべて）が大豆の荷役日で、流行日でない日では249÷717＝約35%にすぎない。

💡 ゼロのセルがあると、点推定値point estimate 点推定値（point estimate）point estimate（点推定値） は処理方法で大きく変わる（上の2例では約23と約48）。 大豆の荷役日と流行日が強く重なることは、元の2×2表と正確確率から読み取れるが、仮想データや補正後のリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） を実測値として扱わない。一般論はリスクの推定の「ゼロのセルがあるとき」にある。

実際の調査では、荷役のあった26品目のうち、13日の流行日すべてが大豆の荷役と一致した（リスク比risk ratio リスク比（risk ratio）risk ratio（リスク比） の95%信頼区間の下限7.2）。小麦だけも関連したが、大豆の荷役で調整すると有意でなくなった¹。

⚠️ 小麦のように、大豆と同じ日に荷役されやすい品目は、見かけの関連を生む（交絡confounding交絡（confounding）confounding（交絡））。 品目を1つずつ調べるだけでなく、有力な品目の影響を調整する必要がある。交絡confounding 交絡（confounding）confounding（交絡） の一般論は批判的読解とバイアス biasバイアス（bias） bias（バイアス）を参照する。

演習は、この段階の次の手として、港の現場を訪ねて大豆の荷役を観察することを勧める。確かめる問いは、荷役が地区1・地区2の近くで行われるか、昼ごろに行われるか、そして症例がどのように荷役に曝露したかである。

6. 疫学の外の裏づけ：空気の粒子とIgE

統計的な関連だけでは因果は決まらない。実際の調査は、次の証拠で重ねた。

flowchart TD
    A["大豆をサイロへ荷揚げ"] --> B["大豆の殻・粉じんが大気へ放出<br>サイロの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apex'>頂部</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='filter'>フィルター</span>が無い"]
    B --> C["高気圧と穏やかな風で<br>港から市内へ粉じんが運ばれる"]
    C --> D["大豆アレルゲンに感作された住民が吸入"]
    D --> E["IgE介在のⅠ型アレルギー反応<br>急性の重症喘息（昼ごろに集中）"]
    E --> F["救急室へ殺到（流行日）"]

💡 時間（点源型point-source outbreak 点源型（point-source outbreak）point-source outbreak（点源型） の曲線と昼の集中）・場所（水辺に面した地区）・品目（大豆）・環境測定（空中の粒子）・免疫（患者のIgE）の5つが同じ方向を向くことが、因果の判断を強める。要素が互いに一貫することは、因果推論の考慮事項の一つである（疫学研究デザイン study design 研究デザイン（study design） study design（研究デザイン） と因果推論）。Ⅰ型アレルギーの機序はⅠ型過敏症が正本である。

7. 予防と、効果の評価

大豆の曝露源は単一の点源（サイロ）なので、工学的な対策ができる。荷役の事業者に、荷揚げ時に大気へ出る大豆の粉じんを減らすよう求める。サイロの頂部 apex 頂部（apex） apex（頂部） のバッグフィルター filterフィルター（filter） filter（フィルター）が非常に有効である。次に、フィルターfilter フィルター（filter）filter（フィルター） の費用と、救急室の治療費（休業・入院・薬剤を含む）を比べる費用評価をする。

効果の評価

💡 フィルターfilter フィルター（filter）filter（フィルター） を付けても、それで終わりではない。 一度は流行がなくなっても、1994年の小さな兆候や1996年の流行のように再発した。気象・荷役の時間と量を含む運用の基準と、継続的な監視を組み合わせて、初めて都市の近くでも安全に運用できる⁵。

事例が示す調査の流れ

flowchart TD
    A["現場の報告<br>救急室に重症喘息が殺到"] --> B["流行かを確かめる<br>背景率（過去の月ごとの数）と比べる"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='case definition'>症例定義</span>をつくる<br>人・場所・時間。曝露は含めない"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='descriptive epidemiology'>記述疫学</span><br>日別の数（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='point-source outbreak'>点源型</span>）・受診時刻・地区"]
    D --> E["仮説を絞る<br>測定した汚染指標は低い。水辺の荷役が候補"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='analytical epidemiology'>分析疫学</span><br>品目ごとの2×2表と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='risk ratio'>リスク比</span>。ゼロのセルの扱い"]
    F --> G["裏づけ<br>空気中の粒子・患者のIgE・発生源の確認"]
    G --> H["予防と評価<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='engineering controls'>工学的対策</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='filter'>フィルター</span>）と前後比較・継続的な監視"]

まとめ

• 流行は、ふだんの発生数と比べて判定する。1985年の月ごとの数（124〜199人）と比べ、1986年1月の288人は明らかに多かった。日別の図では、1月21日の1日だけが約96人と、ふだん（約6人）の約15倍だった。
• 症例定義case definition 症例定義（case definition）case definition（症例定義） は、人・場所・時間を決め、曝露を含めない。日別の曲線は点源型point-source outbreak点源型（point-source outbreak）point-source outbreak（点源型）、受診は昼に集中、地区は水辺に面した2地区に集まった。測定した一般的な汚染指標はふだんより低かったが、短時間の局所曝露は除外できない。
• 品目別の2×2表で、大豆の荷役は流行日13日のすべてと一致した。ゼロのセルのためリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） は定義できず、仮の値や補正を置くと結果が大きく変わる。他の品目は区間が1を含むが、関連がないと断定はできない。分析の単位は人でなく日である。
• 空気中のデンプン starch デンプン（starch） starch（デンプン） 粒子と種皮細胞、流行日の患者全員の大豆抽出物へのIgE、フィルターfilter フィルター（filter）filter（フィルター） の無いサイロが裏づけた。
• 予防は点源へ工学的対策 engineering controls 工学的対策（engineering controls） engineering controls（工学的対策） （バッグフィルター filterフィルター（filter） filter（フィルター））で、効果は前後比較（アレルゲン濃度324→25 U/m³、流行日18日→0日）で確かめた。再発に対しては運用の基準と継続的な監視が要る。