内分泌かく乱化学物質（定義・作用機序・分類・曝露源・リスク群・影響・予防と規制の効果）

🧠 全体像：内分泌かく乱化学物質 chemical substance 化学物質（chemical substance） chemical substance（化学物質） は、ホルモンの偽物（受容体を刺激）・妨害者（受容体をふさぐ）・撹乱者（ホルモンの合成・代謝・排泄を変える）として働く物質である。ホルモンは極めて低い濃度で作用し、体の発達の特定の時期に決まるので、古典的な毒性学の「高用量ほど強く、低用量なら無害」は当てはまらない。影響は曝露の量より曝露の時期（胎児・乳児・小児）で決まり、障害は後年に現れる。

定義と作用機序

内分泌かく乱化学物質 chemical substance化学物質（chemical substance） chemical substance（化学物質）は、ある用量で内分泌（ホルモン）系を妨げる化学物質 chemical substance 化学物質（chemical substance） chemical substance（化学物質） である。環境・食物・消費者製品の中にあって、ホルモンの生合成 biosynthesis生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成）・代謝・作用を妨げ、正常な恒常性の制御や生殖からの逸脱を起こす物質、と定義される¹。

WHO/IPCS（2002年）の定義は、「内分泌系endocrine system 内分泌系（endocrine system）endocrine system（内分泌系） の機能を変化させ、その結果として健全な生物個体やその子孫、または（準）個体群に有害な健康影響をもたらす外因性の物質または混合物」である。広く共有された定義で、欧州のREACH規則もこの定義を採用している²。内分泌学会の定義がホルモンの生合成 biosynthesis生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成）・代謝・作用への干渉という作用の仕方を述べるのに対し、WHO/IPCSの定義は有害な健康影響が生じることまで条件に含む点が違う。

作用経路は、エストロゲン様・抗アンドロゲン・甲状腺・PPARγ・レチノイドretinoid レチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド） などの核内受容体 nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体）、ステロイド合成酵素steroidogenic enzymeステロイド合成酵素（steroidogenic enzyme）steroidogenic enzyme（ステロイド合成酵素）、神経伝達物質受容体と多様で、野生生物とヒトで高く保存されている¹。物質の群も、有機塩素系農薬 pesticide (agricultural chemical)農薬（pesticide (agricultural chemical)） pesticide (agricultural chemical)（農薬）、工業化学物質 chemical substance化学物質（chemical substance） chemical substance（化学物質）、プラスチックplastic プラスチック（plastic）plastic（プラスチック） と可塑剤、燃料など広い。

flowchart TD
    A["ホルモン（正常）"] --> B["受容体に結合"]
    B --> C["遺伝子発現・細胞応答"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='agonist'>アゴニスト</span>型：偽ホルモンが受容体を刺激"] --> C
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antagonist'>アンタゴニスト</span>型：受容体をふさぎ、ホルモンが結合できない"] --> F["応答が起こらない・弱まる"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect'>間接型</span>：ホルモンの合成・代謝・排泄を変える"] --> H["ホルモンの濃度・活性が変わる"]

作用による分類

⚠️ 授業資料の分類の注意：授業資料の表は、甲状腺毒の例にストレプトゾトシンを挙げる。ストレプトゾトシンは、GLUT2を介して膵β細胞 pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell） pancreatic beta cell（膵β細胞） に取り込まれ、アルキル化alkylation アルキル化（alkylation）alkylation（アルキル化） によって細胞を傷害し、糖尿病を起こす薬剤としてよく知られ、甲状腺毒の典型例ではない³。授業資料の記載として示すにとどめ、甲状腺毒の例としてはPCB・ゴイトリンで覚える。

💡 古典例のDES（合成エストロゲンsynthetic estrogen合成エストロゲン（synthetic estrogen）synthetic estrogen（合成エストロゲン））は、妊娠中に母親へ投与されたことと、娘の若い時期の腟腺癌の発生が関連すると報告された（1971年）⁴。曝露した本人ではなく次の世代（胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） に曝露した娘）に障害が現れ、成長後に診断されうることの典型である。作用は物質ごとに1つとは限らず、DDTでも、o,p’-DDTはエストロゲン様、代謝物のp,p’-DDEは抗アンドロゲンとされる。

抗エストロゲン作用と抗アンドロゲン作用の仕組み

• エストロゲンがエストロゲン受容体 estrogen receptor (ER) エストロゲン受容体（estrogen receptor (ER)） estrogen receptor (ER)（エストロゲン受容体） （ERα）に結合すると、共活性化因子co-activator共活性化因子（co-activator）co-activator（共活性化因子）が集まって標的遺伝子 target gene 標的遺伝子（target gene） target gene（標的遺伝子） が活性化する。抗エストロゲンantiestrogen (SERM/SERD)抗エストロゲン（antiestrogen (SERM/SERD)）antiestrogen (SERM/SERD)（抗エストロゲン）が結合した受容体には共抑制因子co-repressor共抑制因子（co-repressor）co-repressor（共抑制因子）が結合し、遺伝子は沈黙したままになる。
• アンドロゲン（テストステロン、その活性型のDHT）は、視床下部のLHRH→下垂体のLH→精巣のフィードバックで調節される。抗アンドロゲンが受容体をふさぐと、DHTが結合できず、男性化と妊孕性への影響が出る。

flowchart TD
    A["抗アンドロゲン（受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antagonist'>アンタゴニスト</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='androgen receptor'>アンドロゲン受容体</span>をふさぐ"]
    B --> C["テストステロン・DHTが結合できない"]
    C --> D["男性化の障害（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal period'>胎児期</span>の曝露）"]
    C --> E["視床下部・下垂体・精巣のフィードバックが変化"]
    E --> F["妊孕性への影響"]

甲状腺への作用

内分泌かく乱物質は、甲状腺ホルモンについて次の3つに作用しうる。

作用する部位は、甲状腺・視床下部と下垂体（フィードバック）・肝・末梢組織の受容体の4か所である。甲状腺ホルモンは胎児と乳児の脳の発達に欠かせないので、発達期の甲状腺系の撹乱は神経発達への影響として問題になる。

曝露源

授業資料は、約800の化学物質 chemical substance 化学物質（chemical substance） chemical substance（化学物質） が内分泌かく乱物質として知られ、その多くが日用品や環境中の汚染物質として存在するとする。この数は、定義と評価の基準で変わる目安である。プラスチックplastic プラスチック（plastic）plastic（プラスチック） の世界生産量は、1950年のごく少量から2000年代後半には年約2億4,000万〜2億6,000万トンへと増えた（授業資料の図の読み取り）。

エストロゲンを含む医薬品について、授業資料は「欧州の女性の20％、ハンガリーでは40％が経口避妊薬を使う」と述べるが、調査の年と出典は示していない。世界の近代的避妊法の図（出典はEPIとUNPop、「最新の年」）は、近代的避妊法を使うカップル6.61億組の内訳を、女性の不妊手術2.23億、子宮内避妊具intrauterine device (IUD) 子宮内避妊具（intrauterine device (IUD)）intrauterine device (IUD)（子宮内避妊具） 1.69億、経口避妊薬1.04億、コンドームcondom コンドーム（condom）condom（コンドーム） 0.90億、注射0.41億、男性の不妊手術0.28億、その他0.07億とする。経口避妊薬は、この内訳の中で3番目に多い方法である。

⚠️ 医薬品は治療上の有益性が大きく、内分泌かく乱への懸念を理由に自己判断で中止してはならない（避妊薬・抗てんかん薬antiepileptic drugs (antiepileptics)抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)）antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬）・抗パーキンソン病薬antiparkinsonian drug 抗パーキンソン病薬（antiparkinsonian drug）antiparkinsonian drug（抗パーキンソン病薬） など）。

影響とリスク群

脆弱な集団と時期

ヒトと野生生物の初期発生への影響は不可逆であることが多く、特に懸念される。野生生物や実験動物で示された影響はヒトにも起こりうる⁵。

発達期の曝露と疾患の時期

発達期の曝露は、成長とともに次のような影響として現れうる（授業資料の図の概略。年齢帯は目安）。

内分泌学会の第2の声明は、証拠が最も強い7領域（肥満と糖尿病、女性の生殖、男性の生殖、女性のホルモン感受性 hormone-sensitive ホルモン感受性（hormone-sensitive） hormone-sensitive（ホルモン感受性） がん、前立腺、甲状腺、神経発達と神経内分泌）を扱った。因果関係bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係） は動物モデル animal models 動物モデル（animal models） animal models（動物モデル） で裏づけられ、ヒトの疫学とも一致するが、ヒトでの因果の推論は慎重であるべきとされる⁶。

⭐ 内分泌系endocrine system 内分泌系（endocrine system）endocrine system（内分泌系） の原理として、非単調 monotone 単調（monotone） monotone（単調） な用量反応 dose-response用量反応（dose-response） dose-response（用量反応）（用量が増えても反応が単調 monotone 単調（monotone） monotone（単調） に増えない）、低用量効果、発達期の脆弱性が重視される⁶。そのため、成人の動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） の高用量から基準を導く従来の方法が、発達期の影響を見落とす可能性がある。

規制の例：ビスフェノールA

EFSAは2023年に、ビスフェノール phenol フェノール（phenol） phenol（フェノール） Aの耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） 一日摂取量を暫定の4 µg/kg体重/日から0.2 ng/kg体重/日へ引き下げた。免疫系（マウスのTh17細胞 Th17 cell Th17細胞（Th17 cell） Th17 cell（Th17細胞） への作用）を最も感受性の高い影響と判断し、人等価用量 equivalent dose 等価用量（equivalent dose） equivalent dose（等価用量） の基準点 reference point 基準点（reference point） reference point（基準点） 8.2 ng/kg体重/日に不確実係数50を適用して導いた。直接的な機序での遺伝毒性 genotoxicity 遺伝毒性（genotoxicity） genotoxicity（遺伝毒性） の可能性は低いとした。2015年の推定食事曝露は、平均値も95パーセンタイル percentile パーセンタイル（percentile） percentile（パーセンタイル） 値もすべての年齢層で新しいTDIを2〜3桁上回るため、EFSAは食事由来のBPA曝露に健康上の懸念があると結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） した⁷。

この評価は規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 機関の間で見解が一致していない。ドイツのBfRはTDIを0.2 μg/kg体重/日（EFSAの値の1,000倍）に設定し、英国毒性委員会がこれを支持している。欧州委員会は食品接触材料へのBPA（類縁体analogue (congener) 類縁体（analogue (congener)）analogue (congener)（類縁体） を含む）の使用を原則禁止とした⁸。内分泌かく乱物質の評価の難しさを示す例である。不確実係数の考え方は毒性学の原則を参照する。

野生生物への影響

授業資料は、動物種の指数（1997年を100とする）が、全種で約95、レッドリスト掲載種で約68、絶滅危惧種で約38まで低下した図を示す。ただし、この低下は生息地の消失など多くの要因によるもので、内分泌かく乱だけの影響ではない。野生生物の影響は、ヒトへの警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （実験動物とヒトで機序が保存されている）として意味をもつ。

予防と規制の効果

予防

規制が効いた例：鉛

規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） が曝露を下げた例として、米国のガソリン中の鉛 lead 鉛（lead） lead（鉛） がある。授業資料の図は、ガソリンの鉛 lead 鉛（lead） lead（鉛） 使用量が1970年代の約20万トンから1990年頃にほぼゼロへ減るにつれて、血中鉛 lead 鉛（lead） lead（鉛） が1970年代後半の約18 µg/dLから2002年に約2 µg/dLまで下がったことを示す（いずれも図からの概算）。一次資料の全国調査でも、平均血中鉛濃度 blood lead level 血中鉛濃度（blood lead level） blood lead level（血中鉛濃度） は1976〜1980年の12.8から1988〜1991年の2.8 µg/dLへ78％低下し、1〜5歳の小児で10 µg/dL以上の割合は非ヒスパニック系白人で85.0％から5.5％へ下がった。低下の主因は、ガソリンから鉛 lead 鉛（lead） lead（鉛） の99.8％を除去したことと、はんだ缶から鉛 lead 鉛（lead） lead（鉛） を除いたことと考えられている⁹。

💡 発生源を絶つ規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） は、個人の対策より集団の曝露を大きく下げる。ただし、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 後も塗料・ほこり・土壌など別の鉛 lead 鉛（lead） lead（鉛） 源は残り、年齢・性・人種と民族・所得で曝露の差が続いた。鉛中毒lead poisoning 鉛中毒（lead poisoning）lead poisoning（鉛中毒） の臨床は鉛中毒lead poisoning鉛中毒（lead poisoning）lead poisoning（鉛中毒）を参照する。

日本の対応

授業資料は物質の例と作用の分類を示すが、日本の対応は触れていない。日本では、環境省が内分泌かく乱作用の評価の枠組みを整え、食品に接する器具・容器包装では食品衛生food hygiene 食品衛生（food hygiene）food hygiene（食品衛生） 法の規格 available strengths規格（available strengths） available strengths（規格）でビスフェノール phenol フェノール（phenol） phenol（フェノール） Aを管理している。

環境省の評価の枠組みとEXTEND

評価は2段階で、第1段階は内分泌系 endocrine system 内分泌系（endocrine system） endocrine system（内分泌系） に対する作用の有無の確認（試験管内in vitro 試験管内（in vitro）in vitro（試験管内） 試験など）、第2段階は生物試験による有害性の確認である。これまでに魚類・両生類・無脊椎動物を用いた国際標準試験法の策定に貢献し、200を超える物質の作用・影響に関する知見を集積した²。

ビスフェノールAの食品用器具・容器包装の規格

食品衛生food hygiene 食品衛生（food hygiene）food hygiene（食品衛生） 法は、ポリカーボネートを主成分 main component 主成分（main component） main component（主成分） とする合成樹脂 synthetic resin 合成樹脂（synthetic resin） synthetic resin（合成樹脂） 製の器具・容器包装について、ビスフェノール phenol フェノール（phenol） phenol（フェノール） A（BPA）の規格 available strengths規格（available strengths） available strengths（規格）を、フェノールphenol フェノール（phenol）phenol（フェノール） とp-tert-ブチルフェノール phenol フェノール（phenol） phenol（フェノール） を含む3化合物の溶出量の合算値2.5 μg/mL以下と定めている。この規格 available strengths 規格（available strengths） available strengths（規格） は、米国NTP試験の最小毒性量 toxic dose 毒性量（toxic dose） toxic dose（毒性量） 50 mg/kg体重/日と、TDI 0.05 mg/kg体重/日を根拠に設定された。

EFSAの引き下げ（2023年）を受けて、欧州委員会は食品接触材料へのBPAの使用を原則禁止としたが、ドイツBfRや英国毒性委員会はEFSAと異なる評価をしており、各国の対応は一致していない。日本でも食品安全委員会でBPAのTDIの見直しが検討されている⁸。つまり、日本の現行の規格 available strengths 規格（available strengths） available strengths（規格） 値の根拠（0.05 mg/kg体重/日）は、EFSAの2023年のTDI（0.2 ng/kg体重/日）の約25万倍である。TDIの値は、どの影響（免疫系、生殖など）を「最も感受性の高い影響」とみなすかで大きく変わる。

⚠️ 日本の規格 available strengths 規格（available strengths） available strengths（規格） が管理するのは、容器・包装からの溶出量である。

まとめ

• 内分泌かく乱化学物質 chemical substance 化学物質（chemical substance） chemical substance（化学物質） は、ホルモンの生合成 biosynthesis生合成（biosynthesis） biosynthesis（生合成）・代謝・作用を妨げる物質。直接作用direct action 直接作用（direct action）direct action（直接作用） （受容体のアゴニスト agonistアゴニスト（agonist） agonist（アゴニスト）・アンタゴニストantagonistアンタゴニスト（antagonist）antagonist（アンタゴニスト））と間接作用 indirect action 間接作用（indirect action） indirect action（間接作用） （代謝・調節への干渉）がある。
• 分類はエストロゲン様・抗エストロゲンantiestrogen (SERM/SERD)抗エストロゲン（antiestrogen (SERM/SERD)）antiestrogen (SERM/SERD)（抗エストロゲン）・抗アンドロゲン・プロゲストゲンprogestogenプロゲストゲン（progestogen）progestogen（プロゲストゲン）・副腎皮質毒・甲状腺毒・金属・レチノイドretinoidレチノイド（retinoid）retinoid（レチノイド）。甲状腺毒は産生低下・活性化低下・排泄増加の3機序。
• 重視されるのは非単調 monotone 単調（monotone） monotone（単調） な用量反応 dose-response用量反応（dose-response） dose-response（用量反応）・低用量効果・発達期の脆弱性。胎児・乳児・小児が最もリスクが高く、影響は後年に現れる（DESの娘の腟腺癌が典型）。
• 曝露源は医薬品・農薬pesticide (agricultural chemical)農薬（pesticide (agricultural chemical)）pesticide (agricultural chemical)（農薬）・可塑剤・洗剤detergent洗剤（detergent）detergent（洗剤）・化粧品・難燃剤・プラスチックplastic プラスチック（plastic）plastic（プラスチック） 製品と環境汚染物質。医薬品を自己判断で中止してはならない。
• 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） は効く（ガソリンの鉛 lead 鉛（lead） lead（鉛） 除去で血中鉛 lead 鉛（lead） lead（鉛） が大きく低下）。ただし、ビスフェノール phenol フェノール（phenol） phenol（フェノール） Aのように評価が分かれる例もある。
• 日本では環境省のEXTEND2022が2段階（作用の確認→有害性の確認）で評価を進め、食品用器具・容器包装のBPAは食品衛生 food hygiene 食品衛生（food hygiene） food hygiene（食品衛生） 法の溶出規格 available strengths 規格（available strengths） available strengths（規格） （2.5 μg/mL以下。TDI 0.05 mg/kg体重/日が根拠）で管理され、TDIの見直しが検討されている。